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die [[Apoptose|Apoptoseinduktion]] der Zelle. Das im Menschen aktive [[Holoenzym]] wird als hTERT (human) bezeichnet.
 
die [[Apoptose|Apoptoseinduktion]] der Zelle. Das im Menschen aktive [[Holoenzym]] wird als hTERT (human) bezeichnet.
  
 
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Die Enden der [[Chromosom|Chromosomen]] werden [[Telomer|Telomere]] genannt, mit jeder [[Replikation]] verkürzen sich diese um 100-200 [[Basenpaar|Basenpaare]]. Zum Ausgleich fügt hTERT tausende Kopien der [[Basen]] TTAGGG einzelstrangig den Telomeren hinzu. Das Ende ist nicht linear sondern liegt als t-loop [[Einzelstrang]] vor. Der t-loop stellt keinen DNS Doppelbruch dar und initiert somit keine [[DNA-Reparatur|Reperationsmechanismen]].
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Die Enden der [[Chromosom]]en werden [[Telomer]]e genannt. Bei jeder [[Replikation]] verkürzen sich die Chromosomen um 100-200 [[Basenpaar|Basenpaare]]. Zum Ausgleich fügt hTERT tausende Kopien der [[Nukleinbase]]n TTAGGG einzelstrangig den Telomeren hinzu. Das Ende ist nicht linear, sondern liegt als t-loop [[Einzelstrang]] vor. Der t-loop stellt keinen DNS-Doppelbruch dar und initiert somit keine [[DNA-Reparatur|Reperationsmechanismen]].
Ohne diesen Prozess würden sich die Telomere des [[genom|Genoms]] mit jeder [[Replikation]] zunehmend verkürzen und das Unterschreiten einer kritischen Grenzlänge würde ein Ansetzen der [[DNA-Polymerase|DNA-Polymerase]] nicht mehr möglich machen. Eine Replikation ist demnach nicht mehr möglich, die Erbinformation ist instabil und induziert [[Apoptose]].
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[[Physiologisch]] liegt außer in den [[Stammzellen]] und funktional aktivierten [[Lymphozyten]] keine erhöhte hTERT Aktivität vor.
 
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==hTERT in der Tumorgenetik==
 
==hTERT in der Tumorgenetik==
Im Gegensatz zu gesunden Zellen weisen 85-90% aller [[Tumor|Tumorzellen]] eine hohe hTERT Aktiviät auf. Dies erklärt die ''"Unsterblichkeit''", die endlose [[Replikation|Replikationskapazität]]  
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Im Gegensatz zu gesunden Zellen weisen 85-90% aller [[Tumor|Tumorzellen]] eine hohe hTERT Aktivität auf. Dies erklärt die "Unsterblichkeit", d.h. die endlose [[Replikation|Replikationskapazität]] von Tumorzellen. Die Telomere verkürzen sich nicht und erlauben theoretisch unendlich viele Replikationen und somit ungebremstes Tumorwachstum. Folgend einige Beispiele für [[Protoonkogen]]e, die die hTERT [[Expression]] stimulieren:
von Tumorzellen. Die [[Telomere]] verkürzen sich nicht und erlauben theroretisch unendlich viele Replikationen und somit Tumorwachstum.
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Folgend einige Beispiele für [[Protoonkogen|Protoonkogene]], die die hTERT [[Expression]] stimulieren:
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*[[MYC|C-MYC]]
 
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*[[E6]] Onkoprotein des [[HPV]]
 
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*[[Ras|RAS-MAPK]]
 
*[[Ras|RAS-MAPK]]
  
Die 10-15% der Tumore, die keine gesteigerte hTERT Aktivität aufzeigen, nutzen das sog. '''ALT''' (''engl. alternate lengthening of telomers''). Der exakte Mechanismus ist bislang
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Die 10-15% der Tumore, die keine gesteigerte hTERT Aktivität aufzeigen, nutzen das sog. '''ALT''' (''engl. alternate lengthening of telomers''). Der exakte Mechanismus ist bislang nicht geklärt. Auch die Ursache für die Aktivierung der [[Transkriptionsfaktor|Transkriptionsfaktoren]] durch Tumore und die gesteigerte hTERT-[[Expression|Expressivität]] ist nicht vollständig erschlossen.<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC87050/ Perrem K et al.: Coexistence of Alternative Lengthening of Telomeres and Telomerase in hTERT-Transfected GM847 Cells]</ref>
nicht geklärt. Auch die Ursache für die Aktivierung der [[Transkriptionsfaktor|Transkriptionsfaktoren]] durch Tumore und die gesteigerte hTERT [[Expression|Expressivität]] ist nicht vollständig erschlossen. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC87050/]
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==Pharmakologischer Ausblick==
 
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Der Ansatz hTERT zu blockieren und dem [[Tumor]] so die "''Unsterblichkeit''" zu nehmen ist durchaus vielversprechend.
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Der Ansatz hTERT zu blockieren und dem [[Tumor]] so die "Unsterblichkeit" zu nehmen, wird für vielversprechend gehalten. So können [[Tumorsuppressorgen]]e wie [[MEN1]] oder [[p53]] bereits eine [[Repression]] von hTERT herbeiführen. In Versuchen wurde der Telomeraseeinzelstrang "TTAGGG" durch ein [[komplementär|komplementäres]] [[Anticodon]] besetzt. Eine Verlängerung war nicht mehr möglich, da die [[DNS]] nun als [[Doppelstrang]] vorlag und die [[DNA-Polymerase|Polymerase]] nicht mehr ansetzen konnte. Jedoch erwies sich der Versuch, alle [[Telomerase|Telomeraseenden]] zu blockieren, als äußerst schwierig. Zusätzlich ist nicht klar, welchen Einfluss dies auf andere physiologische Prozesse hätte.
So können [[Tumorsuppressorgen|Tumor-Supressorgene]] wie [[MEN1]] oder [[p53]] bereits eine [[Repression]] von hTERT herbeiführen.
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In Versuchen wurde der Telomeraseeinzelstrang "TTAGGG" durch ein [[komplementär|komplementäres]] [[Anticodon]] besetzt. Eine Verlängerung war nicht mehr möglich da die [[DNS]] nun als [[Doppelstrang]] vorlag und die [[DNA-Polymerase|Polymerase]] nicht mehr ansetzen konnte.  
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Etwas einfacher ist der Versuch ein [[dn-hTERT]], ein dominant negatives hTERT, in die [[Zelle]]n zu bringen. Hiermit wird anstelle der hTERT, die unproduktive dn-hTERT herangezogen,  
Jedoch erwies sich der Versuch, alle [[Telomerase|Telomeraseenden]] zu blockieren, als äußerst schwierig. Zusätzlich ist nicht klar welchen Einfluss dies auf andere physiologische Prozesse hätte.
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die eine stetige Verkürzung der [[DNS]] erlaubt und somit letztendlch zur [[Apoptose]] führt. Es ist aber aufzuzeigen, dass die dn-hTERT nicht [[zytotoxisch]] wirkt, sondern nur den  
Etwas einfacher ist der Versuch ein [[dn-hTERT]], ein dominant negatives hTERT, in die [[Zellen]] zu bringen. Hiermit wird anstelle der hTERT, die unproduktive dn-hTERT herangezogen,  
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die eine stetige Verkürzung der [[DNS]] erlaubt und somit letztendlch zur [[Apoptose]] führt. Es ist aber aufzuzeigen, dass die dn-hTERT nicht [[zytotoxisch]] wirkt sondern nur den  
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physiologischen Prozess ermöglicht, den Tumorzellen durch [[Mutation|Mutationen]] von [[Protoonkogen|Protoonkogenen]] ausweichen.  
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==Quellen==
Eine dritte Möglichkeit stellen [[Medikamente]] dar, die die hTERT blockieren. Da hTERT und die [[Reverse Transkriptase|Reverse Transkriptase]] der [[HI-Virus|HI-Viren]] einen gewissen Verwandtheitsgrad aufweisen,
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<references/>
wurden in [[Studien]] bereits einige Medikamente der Klasse der [[Reverse-Transkriptase-Inhibitor|Reverse Transkriptase Inhibitoren]] positiv getestet [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21151977]
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[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3281941/].
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[[Fachgebiet:Genetik]]
 
[[Fachgebiet:Genetik]]
 
[[Fachgebiet:Onkologie]]
 
[[Fachgebiet:Onkologie]]
 
[[Fachgebiet:Pharmakologie]]
 
[[Fachgebiet:Pharmakologie]]

Aktuelle Version vom 17. April 2017, 07:55 Uhr

1 Definition

TERT ist ein katalytischer Subkomplex des Enzyms Telomerase. Die Abkürzung steht für "Telomerase reverse transcriptase". Telomerase verhindert die bei jeder Replikation entstehende Verkürzung des genetischen Materials und somit die Apoptoseinduktion der Zelle. Das im Menschen aktive Holoenzym wird als hTERT (human) bezeichnet.

2 Genetik

Die Enden der Chromosomen werden Telomere genannt. Bei jeder Replikation verkürzen sich die Chromosomen um 100-200 Basenpaare. Zum Ausgleich fügt hTERT tausende Kopien der Nukleinbasen TTAGGG einzelstrangig den Telomeren hinzu. Das Ende ist nicht linear, sondern liegt als t-loop Einzelstrang vor. Der t-loop stellt keinen DNS-Doppelbruch dar und initiert somit keine Reperationsmechanismen.

Ohne diesen Prozess würden sich die Telomere des Genoms mit jeder Replikation zunehmend verkürzen und das Unterschreiten einer kritischen Grenzlänge würde ein Ansetzen der DNA-Polymerase nicht mehr möglich machen. Eine Replikation ist demnach nicht mehr möglich, die Erbinformation ist instabil und induziert eine Apoptose. Physiologisch liegt außer in den Stammzellen und funktional aktivierten Lymphozyten keine erhöhte hTERT Aktivität vor.

3 hTERT in der Tumorgenetik

Im Gegensatz zu gesunden Zellen weisen 85-90% aller Tumorzellen eine hohe hTERT Aktivität auf. Dies erklärt die "Unsterblichkeit", d.h. die endlose Replikationskapazität von Tumorzellen. Die Telomere verkürzen sich nicht und erlauben theoretisch unendlich viele Replikationen und somit ungebremstes Tumorwachstum. Folgend einige Beispiele für Protoonkogene, die die hTERT Expression stimulieren:

Die 10-15% der Tumore, die keine gesteigerte hTERT Aktivität aufzeigen, nutzen das sog. ALT (engl. alternate lengthening of telomers). Der exakte Mechanismus ist bislang nicht geklärt. Auch die Ursache für die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren durch Tumore und die gesteigerte hTERT-Expressivität ist nicht vollständig erschlossen.[1]

4 Pharmakologischer Ausblick

Der Ansatz hTERT zu blockieren und dem Tumor so die "Unsterblichkeit" zu nehmen, wird für vielversprechend gehalten. So können Tumorsuppressorgene wie MEN1 oder p53 bereits eine Repression von hTERT herbeiführen. In Versuchen wurde der Telomeraseeinzelstrang "TTAGGG" durch ein komplementäres Anticodon besetzt. Eine Verlängerung war nicht mehr möglich, da die DNS nun als Doppelstrang vorlag und die Polymerase nicht mehr ansetzen konnte. Jedoch erwies sich der Versuch, alle Telomeraseenden zu blockieren, als äußerst schwierig. Zusätzlich ist nicht klar, welchen Einfluss dies auf andere physiologische Prozesse hätte.

Etwas einfacher ist der Versuch ein dn-hTERT, ein dominant negatives hTERT, in die Zellen zu bringen. Hiermit wird anstelle der hTERT, die unproduktive dn-hTERT herangezogen, die eine stetige Verkürzung der DNS erlaubt und somit letztendlch zur Apoptose führt. Es ist aber aufzuzeigen, dass die dn-hTERT nicht zytotoxisch wirkt, sondern nur den physiologischen Prozess ermöglicht, den Tumorzellen durch Mutationen von Protoonkogenen ausweichen. Eine dritte Möglichkeit stellen Medikamente dar, welche die hTERT blockieren. Da hTERT und die Reverse Transkriptase der HI-Viren einen gewissen Verwandtheitsgrad aufweisen, wurden in Studien bereits einige Medikamente der Klasse der Reverse-Transkriptase-Inhibitoren positiv getestet.[2][3]

5 Quellen

  1. Perrem K et al.: Coexistence of Alternative Lengthening of Telomeres and Telomerase in hTERT-Transfected GM847 Cells
  2. Carlini F et al.: The reverse transcription inhibitor abacavir shows anticancer activity in prostate cancer cell lines. PLoS One. 2010 Dec 3;5(12):e14221. doi: 10.1371/journal.pone.0014221
  3. Aschacher T et al.: The Combined Use of Known Antiviral Reverse Transcriptase Inhibitors AZT and DDI Induce Anticancer Effects at Low Concentrations

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