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Stickstoffmonoxid

Version vom 9. November 2011, 11:01 Uhr von Dr. med. Albert Röder (Diskussion | Beiträge)

Synonym: NO
Englisch: nitric oxide

1 Definition

Das Molekül Stickstoffmonoxid, kurz NO, ist aus einem Sauerstoff- und einem Stickstoffatom aufgebaut, welche über eine Doppelbindung verknüpft sind. NO ist das einzige bekannte endogen gebildete Radikal, welches als Signalüberträger wirkt.(1) Einer der wichtigsten durch NO vermittelten Effekte ist die Vasodilatation von Blutgefäßen, die durch Entspannung der glatten Muskulatur erfolgt. Zusätzlich induziert NO vielfältige biochemische Prozesse im Körper, die Zellen vor inflammatorischen und oxidativen Schäden schützen und somit zellprotektiv wirken.

2 Allgemeines

Im Molekül verfügt das Stickstoffatom noch über ein freies Elektronenpaar sowie ein freies ungepaartes Elektron, das Sauerstoffatom über zwei freie Elektronenpaare. Die gefäßaktive Substanz wird aus nitrinergen Neuronen und Endothelzellen (Synonym: Endothelium derived relaxing factor, EDRF) freigesetzt. Für die Entdeckung des NOs als Signalsubstanz zur Entspannung von Muskelzellen (EDRF) wurden Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro und Ferid Murad bereits im Jahr 1998 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet.(2) NO wirkt nach Ausbreitung parakrin und ist demnach im Wirkungsmodus mit einem Gewebshormon vergleichbar.

3 Produktion

3.1 Enzymatische Produktion

Das Enzym Stickstoffmonoxid-Synthase, kurz NO-Synthase (NOS), katalysiert die Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) aus der Aminosäure L-Arginin. Dabei entstehen die Nebenprodukte Citrullin, welches z. B. in den Harnstoffzyklus einfließen kann, und NO. Beim Menschen sind drei Isoformen der NO-Synthase bekannt:

  1. eNOS, welche ihre Bezeichnung dadurch erhalten hat, dass sie in Endothelzellen zuerst nachgewiesen werden konnte.
  2. iNOS ist vor allem in Makrophagen/Mikrogliazellen lokalisiert. Dieses Enzym wird nicht konstitutiv exprimiert, sondern durch Endotoxine oder proinflammatorische Zytokine induziert.
  3. nNOS wurde zunächst in Neuronen entdeckt und wird genauso wie die eNOS zwar konstitutiv exprimiert, die Aktivität beider Proteine aber über verschiedene Faktoren reguliert.

3.1.1 Stimulierende Faktoren der enzymatischen Produktion

Die Freisetzung von Stickstoffmonoxid wird unter anderem durch die Bindung von ATP, Endothelin-1 oder Histamin an H1-Rezeptoren des Endothels ausgelöst. Des Weiteren können parasympatische Reize die Freisetzung von Acetylcholin bewirken, welches über eine Bindung an die M-Rezeptoren von Zellen der Speicheldrüsen und Genitalien eine Freisetzung von Stickstoffmonoxid induziert.

Eine weitere Möglichkeit ist die direkte Freisetzung von Stickstoffmonoxid aus NO- und VIP-freisetzenden Neuronen im Zusammenhang mit dem vagovagalen Reflex des unteren Oesophagussphinkters beim Schluckakt (rezeptive Relaxation).

3.2 Nicht-enzymatische NO-Produktion

Bioaktives NO kann auch auf nicht-enzymatischem Weg freigesetzt werden. Dies wurde durch Bestrahlung der Haut mit UVA-Licht bereits bewiesen.(3) Dieser Beobachtung liegt ein natürlicher Prozess zugrunde: Die Haut enthält relativ hohe Konzentrationen von Nitrit (NO2-) und nitrosierten Verbindungen, z. B. S-Nitroso-Serumalbumin (ALB-SNO)(4), die unter Zufuhr von Lichtenergie zerfallen und NO freisetzen.

Kürzlich wurde festgestellt, dass auch die Bestrahlung mit Flexikon: Blaues LED-Licht/blauem LED-Licht (Wellenlänge 453 nm) die Freisetzung von NO aus nitrosierten Proteinen bewirkt.(5) Zudem konnte gezeigt werden, dass unter hautrelevanten Bedingungen (pH-Wert 5,5 und Zugabe Nitrit 10 µM) die Bestrahlung von wässrigen Nitritlösungen mit blauem LED-Licht ebenfalls zu einer signifikanten NO-Freisetzung führt. Ferner konnte bewiesen werden, dass Bestrahlung von menschlichen Hautproben mit blauem LED-Licht zu einer signifikanten intrakutanen NO-Generierung führt und zwar auch in tieferen Schichten der menschlichen Haut.(6)

Die Möglichkeit der Anwendung von blauem LED-Licht auf der Haut erlaubt einen vielversprechenden Ausblick auf die therapeutische Nutzung des blauen LED-Lichts. Denn die durch blaues Licht induzierte endogene Freisetzung von NO hat viele positive Wirkungen zur Folge und zeigt dabei keine toxischen Effekte. Dies steht im Gegensatz zu anderen Verfahren wie beispielsweise UV-Strahlung, bei der toxische Nebenwirkungen wie oxidativer Stress, Zelltod oder gar Krebs in Kauf genommen werden müssen.

4 Transport

Stickstoffmonoxid wird über verschiedene, bereits bekannte Mechanismen transportiert (Diffusion(7), Transnitrosierungen(8,9) und die systemische Verteilung im Blut). Lokal in oberen Hautschichten produziertes NO kann so auch in tiefere Hautareale und sogar bis zum Muskel vordringen.

5 Wirkmechanismen

5.1 Durchblutungssteigerung durch Vasodilatation

Das durch eine sehr kurze Halbwertszeit im Bereich von Sekunden ausgezeichnete Stickstoffmonoxid erreicht seinen Wirkort rasch. Dort aktiviert Stickstoffmonoxid unter anderem die cytosolische Guanylatzyklase, welche die Synthese von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) aus Guanosintriphosphat (GTP) katalysiert. Dabei gilt, dass das Angebot von Stickstoffmonoxid die Enzymaktivität regelt, d.h. je mehr Stickstoffmonoxid angeboten wird, desto höher ist die Enzymaktivität.

Der intrazelluläre Anstieg des cGMP-Spiegels führt zur Aktivierung der cGMP-abhängigen Proteinkinasen G, PKG I und PKG II, wobei die PKG I hauptsächlich für die Vermittlung der Vasodilatation verantwortlich ist.(10,11) Bis jetzt sind drei verschiedene Signalwege bekannt, über die eine NO-vermittelte Vasodilatation stattfinden kann. Alle drei Mechanismen führen zu einer Abnahme der intrazellulären Kalziumkonzentration, wodurch eine Entspannung der glatten Muskulatur hervorgerufen wird.(12)

Die Vasodilatation führt zu einer Steigerung der Durchblutung z. B. am Herzen oder in der Skelettmuskulatur. In der Skelettmuskulatur ist die lokal-chemische Vasodilatation zur Anpassung der Durchblutung bei Arbeit stärker, als der systemische Einfluss des Sympatikus.

Am Muskel konnte die Durchblutungssteigerung durch die lichtinduzierte Freisetzung von NO beobachtet werden. Dabei erfolgte die Blutflusssteigerung nicht nur in bestrahlten, sondern auch in nicht bestrahlten Bereichen, in die NO transportiert werden kann.(13) Neben dem Anstieg der Blutflussrate konnte nach Bestrahlung sogar ein Abfall des Blutdrucks beobachtet werden.(6)

Eine Durchblutungssteigerung kann zusätzlich verstärkt werden, indem die Aggregation von Thrombozyten(14) und deren Adhäsion an die Blutgefäßwände durch NO unterdrückt wird.(15) Als Folge der geförderten Durchblutung kann eine verbesserte Versorgung von Zellen mit Sauerstoff und Nährstoffen gewährleistet werden. Zusätzlich wird der Abtransport schmerzverursachender (algogener) Substanzen gefördert.

5.2 Protektive und präventive Eigenschaften

NO zeigt zusätzlich protektive und präventive Eigenschaften. Verschiedene NO-induzierte Effekte schützen z. B. Muskel- und Nervenzellen vor irreversiblen Schäden und helfen somit, weiteren Verletzungen vorzubeugen. Dabei bietet unter anderem die verbesserte Versorgung von Zellen mit Sauerstoff einen entscheidenden Schutz vor Gewebeschäden durch Sauerstoffmangel. Dadurch kann z.B. einer Ischämie und Übersäuerung des Muskels entgegengewirkt und somit das Risiko einer Schädigung von Gewebe verringert werden.

5.2.1 Anti-inflammatorische und anti-apoptotische Effekte

Die Verstärkung von Entzündungsreaktionen wird durch verschiedene entzündungshemmende Wirkungen von NO wirksam unterdrückt. Unter anderem wird die Migration von Neutrophilen Granulozyten zum Entzündungsherd durch NO vermindert und deren Apoptose induziert.(16) Auch die Freisetzung von inflammatorischen Substanzen wie Chemokinen und Zytokinen wird reduziert und so ebenfalls auf ein Fortschreiten von Entzündungsprozessen Einfluss genommen.(17,18) NO moduliert auch die Genexpression durch Inhibition von genexpressionsregulierenden Kernproteinen. Somit kann einer Entzündung auf verschiedenen Ebenen entgegengewirkt und die Ausprägung der Entzündungsreaktion vermindert werden.(18) Diese anti-inflammatorischen und anti-apoptotischen Effekte von NO helfen, Zellen vor entzündungsbedingten Schäden und damit einer Verstärkung von Gewebeverletzungen zu schützen.

5.2.2 Anti-oxidative und neuroprotektive Effekte

Weitere protektive Eigenschaften von NO schützen die Zelle über verschiedene Wege vor oxidativem Stress. Bereits in geringen Konzentrationen ist NO in der Lage, wichtige Komponenten des anti-oxidativen Schutzes wie z. B. den Glutathionstoffwechsel (GSH) zu verstärken.(19) Auch ist es ein wichtiger Faktor bei der Regulation der Aktivität der Hämoxygenase und führt zu einer Resistenz des Endotheliums gegenüber oxidativen Spezies.(20) Als schwaches Radikal ist es in der Lage, mit hochreaktiven Radikalen zu reagieren, und verhindert somit Schäden an der DNA, Beschädigungen der Zellmembran durch Lipidperoxidation sowie die Oxidation von Proteinen, die für die Zellfunktion wichtig sind.(21-23) In diesem Zusammenhang wurde zudem die Aktivierung verschiedener anti-oxidativer und anti-apoptotischer Signalwege beschrieben, die vor allem Nervenzellen vor der Degeneration bewahren.(19) Diese Effekte von NO und S-nitrosierten Proteinen konnten in In-vivo-Experimenten bestätigt werden und beweisen deren Fähigkeit, Neuronen und Hirnzellen vor Schäden zu bewahren.(20)

5.2.3 Schmerzlindernde und regenerative Effekte

Studien belegen direkte Effekte von NO auf die Schmerzwahrnehmung. Es konnte gezeigt werden, dass NO die Freisetzung der Substanz P aus Synaptosomen des Rückenmarks reguliert. Das heißt, dass es direkt an Nervenenden wirkt und dort die Schmerzweiterleitung vermindert.(24) Auch regenerative Prozesse werden durch NO vermittelt. Es scheint, dass NO in allen Phasen der Heilung verletzter Skelettmuskulatur eine entscheidende Rolle spielt und über verschiedene Angriffspunkte die Reparatur des Muskels fördert. (25-28)

6 Therapeutischer Einsatz

6.1 Medikamentöse Behandlungen

Die gefäßerweiternde Wirkung des Stickstoffmonoxids macht man sich bei der Behandlung einer Angina pectoris mit Nitrovasodilatoren (z.B. ISDN, Molsidomin) zu Nutze. Diese Substanzen sind NO-freisetzend und bewirken so über den oben genannten Mechanismus eine Vasodilatation.

Ein weiterer, sehr bekannter Wirkstoff ist in diesem Zusammenhang das Sildenafil (Viagra®), welches z.B. bei erektiler Dysfunktion zum Einsatz kommt. Es hemmt als PDE5-Inhibitor den Abbau des durch NO-Wirkung gesteigerten cGMP, wodurch eine Vasodilatation der penilen Blutgefäße aufrecht erhalten wird.

6.2 Nicht-medikamentöse Behandlungen

Die beschriebenen Wirkungen von NO, vor allem im Hinblick auf die Schmerzlinderung, werden momentan für die Behandlung von Rückenschmerzpatienten untersucht. Dabei will man sich den natürlichen Prozess der NO-Freisetzung in der Haut durch blaues LED-Licht zunutze machen. Der Vorteil besteht dabei vor allem darin, ohne den Zusatz chemischer Substanzen eine endogene Produktion von NO durch blaues LED-Licht zu induzieren.


Referenzen:

  1. Lucas KA et al., Pharmacol Rev, Vol. 52, pp. 375–414, 2000.
  2. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998. http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1998/ [Abgerufen: Juli 2011].
  3. Paunel AN et al., Free Radic. Biol. Med., Vol. 38, pp. 606–615, 2005.
  4. Suschek CV et al., Nitric Oxide, Vol. 22, pp. 120–135, 2010.
  5. Liebmann J et al., Journal of Investigative Dermatology, Vol. 130, pp. 259–269, 2010.
  6. Suschek CV, Opländer C, Berichtsblatt zum BMBF-Verbundprojekt, Uniklinikum Aachen. Aachen, 2010.
  7. Opländer C et al., Circ. Res., Vol. 105, pp.1031–1040, 2009.
  8. Rassaf T et al., J. Clin. Invest., Vol. 109, pp. 1241–1248, 2002.
  9. Schechter AN et al., J. Clin. Invest., Vol. 109, pp. 1149–1151, 2002.
  10. Pfeifer A et al., EMBO J, Vol. 17, pp. 3045–3051, 1998.
  11. Massberg S et al., J Exp Med, Vol. 189, pp. 1255–1263, 1999.
  12. Gewaltig MT, Kojda G, Cardiovasc Res, Vol. 55, pp. 250–260, 2002.
  13. Samoilova KA et al., Photomedicine and Laser Surgery, Vol. 26, pp. 443–449, 2008.
  14. Moro MA et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 1480–1485, 1996.
  15. De Graaf JC et al., Department of Hematology, University Hospital Utrecht. Utrecht, 1992.
  16. Dal Secco D et al., Nitric Oxide Biology and Chemistry, Vol. 9, pp. 153–164, 2004.
  17. Meldrum DR et al., The Annals of Thoracic Surgery, Vol. 66, pp. 3313–3317, 1998.
  18. Philips L et al., Journal of Investigative Surgery, Vol. 22, pp. 46–55, 2009.
  19. Moellering D et al., Arch Biochem Biophys, Vol. 358, pp. 74, 1998.
  20. Rauhala P et al., Toxicol Appl Pharmacol, Vol. 207 (Suppl 2), pp. 91–95, 2005.
  21. Chiueh CC, Ann N Y Acad Sci., Vol. 890, pp. 301–311, 1999.
  22. Suschek CV et al., Cell. Death. Differ, Vol. 8, pp. 515–527, 2001.
  23. Wink DA et al., Toxicol Lett, Vol. 221, pp. 82–83, 1995.
  24. Kamisaki Y et al., J. Neurochem, Vol. 65, pp. 2050–2056, 1995.
  25. Filippin LI et al., Nitric Oxide, Vol. 21, pp. 157–163, 2009.
  26. Pfeilschifter J et al., Eur J Pharmacol, Vol. 429, pp. 279, 2001.
  27. Ishii Y et al., INT J Cancer, Vol. 103, pp. 161, 2003.
  28. Witte MB et al., Nitric Oxide, Vol. 4, pp. 572, 2000.

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