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Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Version vom 28. November 2016, 12:52 Uhr von Constantin Halim (Diskussion | Beiträge)

Synonyme: PNH, Marchiafava-Micheli-Syndrom, Marchiafava-Anämie
Englisch: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

1 Definition

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, kurz PNH ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die durch hämolytische Anämie, Thrombophilie und Panzytopenie gekennzeichnet ist.

2 Ätiologie

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie beruht auf einer Mutation des Gens für Phosphatidyl-Inosiitol-Glykan-A (PIGA) in den multipotenten hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark. Das PIGA-Gen-Produkt, die N-Acetyl-Glucosaminyl-Transferase ist ein Enzym, das den acetylierten Glucosaminrest des Membranschutzproteins GPI am Zellmembranrezeptor verankert. Dadurch wird die Zelle vor dem körpereigenen Komplementsystem geschützt.

An dieses Membranschutzprotein binden wiederum andere Schutzproteine (CD55 und CD59), die ebenfalls für die Abwehr des körpereigenen Komplementsystems verantwortlich sind. Durch den Enzymdefekt können sich die protektiven Oberflächenproteine nicht mehr an der Zellmembran der multipotenten Stammzellen verankern. Die Zellmembran hat keinen Schutzfaktor mehr gegen den Komplementfaktor C5 und wird intravaskulär lysiert. Als Folge davon tritt die PNH mit Thrombozytopenie und Thrombophilie auf.

3 Geschichte

Erstmals wurde die Symptomatik dieser Erkrankung 1882 von Strübling beschrieben. Danach wurde sie von Marchiafava und Micheli 1911 ausführlicher in der Literatur erwähnt.

4 Epidemiologie

Es handelt sich um eine sehr seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von 1: 100.000 bis 1: 500.000. Sie hat ihren Häufigkeitsgipfel zwischen 25 und 45 Jahren und ist unabhängig vom Geschlecht.

5 Pathogenese

Der Gendefekt der Mutation ist auf dem X-Chromosom einer multipotenten Stammzelle verankert. Es wird keine N-Acetyl-Glucosaminyl-Transferase bzw. nur in geringen Mengen auf dem X-Chromosomen gebildet. Danach richtet sich auch der Grad der Hämolyse. Die Hämolyse wird beim Gesunden, d.h. bei intakter N-Acetyl-Glucosaminyl-Transferase-Aktivität durch die CD55 (DAF, decay accelerating factor) und CD 59 (MIRL, membran inhibitor of reactive hemolysis) verhindert. Diese zwei CD-Proteinfaktoren binden an das Membranschutzprotein und sind damit ursächlich direkt in der Abwehr des körpereigenen Komplementsystems bei der mitunter chronischen, intravaskulären Hämolyse verwickelt.

6 Klinik

6.1 Thrombophilie

Die Thrombophilie verursacht venöse Thrombosen der inneren Organe, vornehmlich in den Milzvenen, in der Pfortader bzw. den Lebervenen (Budd-Chiari-Syndrom) oder im Sinus cavernosus des ZNS. Die Thrombophilie wird wahrscheinlich hervorgerufen durch die höhere Empfindlichkeit der Thrombozyten gegenüber dem Verlust der CD-Proteinschutzfaktoren, der durch den Mangel an N-Acetyl-Glucosaminyl-Transferase entsteht.

6.2 Panzytopenie

Die Panzytopenie reicht von einer subklinischen Erniedrigung aller Blutzellen bis hin zu einer schweren aplastischen Anämie. Betroffen sind davon auch Zellen des Immunsystems mit hoher Infektionsgefährdung.

6.3 Sonstige Symptome

Der erste Morgenurin ist stark dunkel gefärbt und wird im Laufe des Tages graduell heller - je mehr Flüssigkeit der Patient aufnimmt und renal ausscheidet. Weitere Symptome sind:

Die beobachteten Symptome treten vor allem während der hämolytischen Krisen auf.

7 Diagnostik

Eine Durchflusszytometrie kann die Zellen mit fehlendem Membranschutzprotein identifizieren. Mit diesem Verfahren werden Zellen mit ganz fehlendem Schutzfaktor und teilweiser Expression identifiziert. Eindeutig ist die Diagnostik, wenn auf mindestens 2 Zellinien (z.B. Erythrozyten und Granulozyten) der Schutzfaktor fehlt.

8 Therapie

Ein kausale Therapie, die den Gendefekt beseitigt ist zur Zeit (2007) nicht möglich. Die Therapie ist deshalb supportiv ausgerichtet. Zu den gängigen Maßnahmen zählen:

  • Erythrozytenkonzentrate, frei von Leukozyten, dosierte Infusion je nach Hb-Abfall nach einer Zerfallskrise.
  • Erythropoietin (nur bei EPO-Mangel, da ansonsten die Produktion von fehlerhaften Erythrozyten angeregt wird - mit Gefahr gesteigerter Hämolyse)
  • Folsäure (5 mg/ Tag), eventuell ergänzt durch Vitamin B12
  • Antibiose zur Abwehr der Infektionsgefahr
  • Analgetika (z.B. Paracetamol, Aspirin) gegen die Schmerzen
  • Glukokortikoide, z.B. Prednisolon bis 1 mg/Kg/ Tag als empirische Massnahme während des Hämolyseschubs. Durch die Kortikoide wird die hämolytische Wirkung des Körper eigenen, hämolytisch wirkenden Komplementsystems geschwächt.
  • Antikoagulation zur Verhinderung der Thrombenbildung
    • Heparin, niedermolekular, 1 mal pro Tag, s.c.
    • Cumarine (auf pharmakokinetische Interaktionen achten wegen Wechselwirkung mit Arzneimittel-abbauenden Enzymen in der Leber, Cytochrom P 450)
  • Knochenmarkstransplantation

8.1 Neue Therapieansätze

Ein neuartiger Therapieansatz ist die parenterale Gabe von monoklonalen Antikörpern (Eculizumab), die den lytischen Komplementfaktor C5 neutralisieren und damit die Hämolyse verhindern. Diese Therapie wurde im Juni 2007 in Europa zugelassen. Es wurde berichtet, dass sich die Hämoglobinurie bei Patienten mit PNH um 96% gesenkt werden konnte, bei gleichzeitiger Reduktion der klinischen Symptomatik. Offen ist, ob damit auch die Thrombophilie beseitigt werden kann.

9 Literatur

  • Hill, A., Hillmen, P et al : Sustained response and longterm safety of eculizumab in paroxymal nocturnal hemoglobinuria. Blood, 2005; 106: 2559-65
  • Zao, M., Shao, Z. et al, Clinical analysis of 78 cases of PNH diagnosed in the past 10 years; Chin. Med. J. (english); 2002; 114; 398-401

10 Weblinks

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