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PCSK9: Unterschied zwischen den Versionen

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Synonym: Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9
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''Synonym: Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9'' <br>
Englisch: proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), neural apoptosis-regulated convertase-1 (NARC1)  
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'''''Englisch''': proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), neural apoptosis-regulated convertase-1 (NARC1)''
  
 
==Definition==
 
==Definition==
'''PCSK9''' ist eine Serinprotease, die eine wichtige Rolle im [[Fettstoffwechsel]] spielt.
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'''PCSK9''' ist eine [[Serinprotease]], die eine wichtige Rolle im [[Fettstoffwechsel]] spielt.
 
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==Hintergrund==
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Proproteinkonvertasen aktivieren Vorläuferformen von Proteinen die inaktiv sind, indem sie ein Prosegment ablösen und so das aktive Protein (z. B. Rezeptor oder Hormon) freigeben.
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Bis jetzt wurden es neun Proproteinkonvertasen identifiziert, darunter auch PCSK9.
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Die klinische Bedeutung von PCSK9 liegt darin, dass es die Anzahl von LDL-Rezeptoren an den Membranen der Hepatozyten vermindert und als Folge die Konzentrationssteigerung von LDL-Cholesterin im Blut bewirkt.
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Mutationen im für PCSK9 kodierenden Gen sind die dritthäufigste Ursache einer Hypercholesterinämie bei Patienten mit einer autosomoal-dominanter homozygoter Hypercholesterinämie (ADH).
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Durch die Entwicklung von Hemmstoffen des PCSK9 kann eine Reduzierung des LDL-Cholesterins erreicht werden.
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==Biochemie==
 
==Biochemie==
Auf den LDL-Rezeptor und den LDL-Cholesterinspiegel im Blut wirkt PCSK9 unabhängig von der katalytischen Funktion. Die Wirkung basiert allein auf der Bindung des PCSK9 an den LDL-Rezeptor und auf den dadurch verstärkten Abbau von dem LDL-Rezeptor.
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PCSK9 zählt zu den [[Proproteinkonvertase]]n. Diese [[Enzym]]e wandeln inaktive Vorläufermoleküle ([[Präkursor-Protein]]e) in eine aktive Form um. PCSK9 [[Katalyse|katalysiert]] nur seine eigene Aktivierung.  
 
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Die PCSK9 Wirkung hat eine therapeutische Bedeutung bei den LDL-Rezeptoren die das LDL-Cholesterin aus dem Blut entfernen. Diese Rezeptoren werden also abgebaut.
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Zirkulierendes LDL-Cholesterin wird vor allem über den LDL-Rezeptor in den Hepatozyten abgebaut.
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LDL-Rezeptoren die das  zirkulierende LDL-Cholesterin gebunden haben, werden als Komplex durch Endozytose in die Zelle aufgenommen.
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Der niedrige pH-Wert in den Endosomen bewirkt eine Trennung von LDL-Cholesterin und LDL-Rezeptor.
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Während das LDL-Cholesterin in den Hepatozyten abgebaut wird, werden die Rezeptoren wieder an die Zelloberfläche zurücktransportiert, um wieder LDL-Cholesterin aufzunehmen zu können.
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PCSK9 beteiglt sich also an die Regulierung des LDL-Cholesterinspiegel, indem es den LDL-Rezeptor bindet und mit ihm gemeinsam als Komplex von den Hepatozyten aufgenommen wird.
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PCSK9-gebundene LDL-Rezeptoren werden in Hepatozyten abgebaut und nicht mehr an die Zelloberfläche transportiert und stehen dann nicht mehr für die LDL-Bindung zur Verfügung.
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Das bewirkt eine Steigerung des LDL-Cholesterinspiegel im Blut (Plasma).
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Bei einer Fehlregulation kommt es zur Hypercholesterinämie.
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==Genetik==
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Unabhängig von seiner katalytischen Funktion bindet PCSK9 an den [[Zellmembran|membranständigen]] [[LDL-Rezeptor]] von [[Hepatozyt]]en. Dadurch wird dieser von den Leberzellen aufgenommen und abgebaut. in der Folge steigt die [[Serum]]konzentration von [[LDL-Cholesterin]] an.
Familiäre Hypercholesterinämie ist eine autosomal dominante Krankheit,die durch einen erhöhten plasmatischen LDL-Spiegel, frühe koronare Herzkrankheit und Xanthome charakterisiert ist.  
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Als Ursachen gelten Mutationen an drei Genen, die alle drei die Funktion des LDL-Rezeptors beeinflussen:
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==Genetik==
-Mutationen des LDL-Rezeptor-Gens
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PCSK9 wird durch das PCSK9-[[Gen]] auf [[Chromosom 1]] ([[Genlokus]] 1p32.3) kodiert.
-des apoB100-Gens und
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- PCSK9-Gens
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==Klinik==
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==Pathologie==
PCSK9-Hemmer binden an die zirkulierenden PCSK9 und verhindern ihre Bindung an die LDL-Rezeptoren. Dadurch kommt es zum Anstieg der Abbau von LDL-Cholesterin über die LDL-Rezeptoren.  
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[[Mutation]]en im PCSK9-Gen können sowohl zu einer [[Hypercholesterinämie]] ([[autosomal-dominante Hypercholesterinämie Typ 3]]) als auch zu einem Mangel an [[Apolipoprotein B]] ([[familiäre Hypobetalipoproteinämie|familiären Hypobetalipoproteinämie]]) führen.
  
Die Entdeckung des PCSK9-Gens und der Mutationen die auftreten können, ist ein Beispiel von genetikgesteuerter Entwicklung von Therapien.
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==Pharmakologie==
Am mesiten wurden bei der Entwicklung von monoklonalen Anti-PCSK9-Antikörpern Fortschritte erzielt.
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[[PCSK9-Hemmer]] verhindern die Bindung von PCSK9 an den LDL-Rezeptor, sodass eine [[medikamentös]]e Senkung des LDL-Cholesterins erreicht werden kann. Zu den PCSK9-Hemmern zählen derzeit (2020):
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* [[Alirocumab]]
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* [[Evolocumab]]
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[[Fachgebiet:Biochemie]]
 
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[[Fachgebiet:Genetik]]
 
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[[Fachgebiet:Immunologie]]
 
 
[[Fachgebiet:Innere Medizin]]
 
[[Fachgebiet:Innere Medizin]]
 
[[Tag:Cholesterin]]
 
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[[Tag:Herz-Kreislauf-System]]
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[[Tag:Fettstoffwechsel]]
 
[[Tag:LDL]]
 
[[Tag:LDL]]
 
[[Tag:LDL-Cholesterin]]
 
[[Tag:LDL-Cholesterin]]
 
[[Tag:LDL-Rezeptor]]
 
[[Tag:LDL-Rezeptor]]
[[Tag:Verdauungsphysiologie]]
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[[Tag:PCSK9-Hemmer]]

Aktuelle Version vom 27. Januar 2020, 20:23 Uhr

Synonym: Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9
Englisch: proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), neural apoptosis-regulated convertase-1 (NARC1)

1 Definition

PCSK9 ist eine Serinprotease, die eine wichtige Rolle im Fettstoffwechsel spielt.

2 Biochemie

PCSK9 zählt zu den Proproteinkonvertasen. Diese Enzyme wandeln inaktive Vorläufermoleküle (Präkursor-Proteine) in eine aktive Form um. PCSK9 katalysiert nur seine eigene Aktivierung.

Unabhängig von seiner katalytischen Funktion bindet PCSK9 an den membranständigen LDL-Rezeptor von Hepatozyten. Dadurch wird dieser von den Leberzellen aufgenommen und abgebaut. in der Folge steigt die Serumkonzentration von LDL-Cholesterin an.

3 Genetik

PCSK9 wird durch das PCSK9-Gen auf Chromosom 1 (Genlokus 1p32.3) kodiert.

4 Pathologie

Mutationen im PCSK9-Gen können sowohl zu einer Hypercholesterinämie (autosomal-dominante Hypercholesterinämie Typ 3) als auch zu einem Mangel an Apolipoprotein B (familiären Hypobetalipoproteinämie) führen.

5 Pharmakologie

PCSK9-Hemmer verhindern die Bindung von PCSK9 an den LDL-Rezeptor, sodass eine medikamentöse Senkung des LDL-Cholesterins erreicht werden kann. Zu den PCSK9-Hemmern zählen derzeit (2020):

Diese Seite wurde zuletzt am 27. Januar 2020 um 20:23 Uhr bearbeitet.

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