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PCSK9: Unterschied zwischen den Versionen

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Synonym: Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9
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''Synonyme: Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9'' <br>
Englisch: proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), neural apoptosis-regulated convertase-1 (NARC1)  
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==Definition==
 
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'''PCSK9''' ist eine Serinprotease, die eine wichtige Rolle im [[Fettstoffwechsel]] spielt.
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==Hintergrund==
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Proproteinkonvertasen aktivieren Vorläuferformen von Proteinen die inaktiv sind, indem sie ein Prosegment ablösen und so das aktive Protein (z. B. Rezeptor oder Hormon) freigeben.
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Bis jetzt wurden es neun Proproteinkonvertasen identifiziert, darunter auch PCSK9.
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Die klinische Bedeutung von PCSK9 liegt darin, dass es die Anzahl von LDL-Rezeptoren an den Membranen der Hepatozyten vermindert und als Folge die Konzentrationssteigerung von LDL-Cholesterin im Blut bewirkt.
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Mutationen im für PCSK9 kodierenden Gen sind die dritthäufigste Ursache einer Hypercholesterinämie bei Patienten mit einer autosomoal-dominanter homozygoter Hypercholesterinämie (ADH).
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Durch die Entwicklung von Hemmstoffen des PCSK9 kann eine Reduzierung des LDL-Cholesterins erreicht werden.
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==Biochemie==
 
==Biochemie==
Auf den LDL-Rezeptor und den LDL-Cholesterinspiegel im Blut wirkt PCSK9 unabhängig von der katalytischen Funktion. Die Wirkung basiert allein auf der Bindung des PCSK9 an den LDL-Rezeptor und auf den dadurch verstärkten Abbau von dem LDL-Rezeptor.
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PCSK9 zählt zu den Proproteinkonvertasen, da sie inaktive Vorläufermoleküle (Proproteine) in ein aktives Protein umwandeln. PCSK9 katalysiert nur seine eigene Aktivierung.  
 
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Die PCSK9 Wirkung hat eine therapeutische Bedeutung bei den LDL-Rezeptoren die das LDL-Cholesterin aus dem Blut entfernen. Diese Rezeptoren werden also abgebaut.
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Zirkulierendes LDL-Cholesterin wird vor allem über den LDL-Rezeptor in den Hepatozyten abgebaut.
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LDL-Rezeptoren die das  zirkulierende LDL-Cholesterin gebunden haben, werden als Komplex durch Endozytose in die Zelle aufgenommen.  
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Der niedrige pH-Wert in den Endosomen bewirkt eine Trennung von LDL-Cholesterin und LDL-Rezeptor.
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Während das LDL-Cholesterin in den Hepatozyten abgebaut wird, werden die Rezeptoren wieder an die Zelloberfläche zurücktransportiert, um wieder LDL-Cholesterin aufzunehmen zu können.
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PCSK9 beteiglt sich also an die Regulierung des LDL-Cholesterinspiegel, indem es den LDL-Rezeptor bindet und mit ihm gemeinsam als Komplex von den Hepatozyten aufgenommen wird.
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PCSK9-gebundene LDL-Rezeptoren werden in Hepatozyten abgebaut und nicht mehr an die Zelloberfläche transportiert und stehen dann nicht mehr für die LDL-Bindung zur Verfügung.
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Das bewirkt eine Steigerung des LDL-Cholesterinspiegel im Blut (Plasma).
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Bei einer Fehlregulation kommt es zur Hypercholesterinämie.
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Unabhängig von seiner katalytischen Funktion bindet PCSK9 an den LDL-Rezeptor von [[Hepatozyt]]en. Dadurch wird dieser von den Hepatozyten aufgenommen und abgebaut. Dadurch steigt die Serumkonzentration an LDL-Cholesterin an.  
  
==Genetik==
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==Genetik==  
Familiäre Hypercholesterinämie ist eine autosomal dominante Krankheit,die durch einen erhöhten plasmatischen LDL-Spiegel, frühe koronare Herzkrankheit und Xanthome charakterisiert ist.  
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PCSK9 wird durch das PCSK9-Gen auf Chromosom 1 (Genlokus 1p32.3) kodiert.  
  
Als Ursachen gelten Mutationen an drei Genen, die alle drei die Funktion des LDL-Rezeptors beeinflussen:
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==Pathologie==
-Mutationen des LDL-Rezeptor-Gens
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[[Mutation]]en im PCSK9-Gen können sowohl zu einer [[Hypercholesterinämie]] ([[autosomal-dominante Hypercholesterinämie Typ 3]] als auch zu einem Mangel an [[Apolipoprotein B]] führen [[familiäre Hypobetalipoproteinämie|familiären Hypobetalipoproteinämie]].
-des apoB100-Gens und
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- PCSK9-Gens
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==Klinik==
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==Pharmakologie==
PCSK9-Hemmer binden an die zirkulierenden PCSK9 und verhindern ihre Bindung an die LDL-Rezeptoren. Dadurch kommt es zum Anstieg der Abbau von LDL-Cholesterin über die LDL-Rezeptoren.  
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Durch PCSK9-Hemmer kann eine medikamentöse Senkung des LDL-Cholesterins erreicht werden. Sie verhindern die Bindung von PCSK9 an den LDL-Rezeptor.  
  
Die Entdeckung des PCSK9-Gens und der Mutationen die auftreten können, ist ein Beispiel von genetikgesteuerter Entwicklung von Therapien.
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Zu den PCSK9-Hemmern zählen derzeit (2020):
Am mesiten wurden bei der Entwicklung von monoklonalen Anti-PCSK9-Antikörpern Fortschritte erzielt.
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* [[Alirocumab]]
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* [[Evolocumab]]
 
[[Fachgebiet:Biochemie]]
 
[[Fachgebiet:Biochemie]]
 
[[Fachgebiet:Genetik]]
 
[[Fachgebiet:Genetik]]

Version vom 21. Januar 2020, 19:00 Uhr

Synonyme: Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9
Englisch: proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), neural apoptosis-regulated convertase-1 (NARC1)

1 Definition

PCSK9 ist eine Serinprotease, die eine wichtige Rolle im Fettstoffwechsel spielt.

2 Biochemie

PCSK9 zählt zu den Proproteinkonvertasen, da sie inaktive Vorläufermoleküle (Proproteine) in ein aktives Protein umwandeln. PCSK9 katalysiert nur seine eigene Aktivierung.

Unabhängig von seiner katalytischen Funktion bindet PCSK9 an den LDL-Rezeptor von Hepatozyten. Dadurch wird dieser von den Hepatozyten aufgenommen und abgebaut. Dadurch steigt die Serumkonzentration an LDL-Cholesterin an.

3 Genetik

PCSK9 wird durch das PCSK9-Gen auf Chromosom 1 (Genlokus 1p32.3) kodiert.

4 Pathologie

Mutationen im PCSK9-Gen können sowohl zu einer Hypercholesterinämie (autosomal-dominante Hypercholesterinämie Typ 3 als auch zu einem Mangel an Apolipoprotein B führen familiären Hypobetalipoproteinämie.

5 Pharmakologie

Durch PCSK9-Hemmer kann eine medikamentöse Senkung des LDL-Cholesterins erreicht werden. Sie verhindern die Bindung von PCSK9 an den LDL-Rezeptor.

Zu den PCSK9-Hemmern zählen derzeit (2020):

Diese Seite wurde zuletzt am 27. Januar 2020 um 20:23 Uhr bearbeitet.

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