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Lumacaftor

Version vom 28. November 2017, 14:21 Uhr von Jessica Geller (Diskussion | Beiträge)

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Handelsname: Orkambi®
Englisch: lumacaftor

1 Definition

Lumacaftor ist ein CFTR-Korrektor, der zur Behandlung der zystischen Fibrose mit F508del-Mutation im CFTR-Gen zugelassen ist.

2 Chemie

Bei Raumtemperatur liegt Lumacaftor als farbloses Pulver vor, das praktisch unlöslich in Wasser ist. Es besitzt eine molare Masse von 452,4 g/mol und eine Summenformel von C24H18F2N2O5.

3 Wirkmechanismus

Die Erkrankung zystische Fibrose beruht auf verschiedenen Mutationen auf dem CFTR-Gen, aus denen ein Defekt bzw. Mangel an CFTR resultiert. Bei diesem Protein handelt es sich um einen cAMP-gesteuerten Chloridkanal, der vornehmlich auf Zelloberflächen vorkommt. Zu seinen Hauptaufgaben zählt die Regulation des Wasser- und Salztransportes in der Plasmamembran. Bei einer F508del-Mutation werden drei Nukleoide fälschlich deletiert, was dazu führt, dass an Stelle 508 des Proteins die Aminosäure Phenylalanin fehlt. Hieraus resultiert eine fehlerhafte Proteinfaltung, was wiederum zu einem Abbau durch die Proteinqualitätskontrolle im Proteasom führt. Somit wird die Menge des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche bei dieser Mutations-Art stark verringert. Weiterhin zeigen diese eine geringere Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals, sodass die wenigen vorhandenen Proteine nicht effektiv arbeiten.
Lumacaftor wirkt als CFTR-Korrektor direkt auf die zelluläre Verarbeitung von F5080del-CFTR und erhöht dadurch die Menge an funktionellem Protein auf der Zelloberfläche. Die genauen molekularen Mechanismen sind bislang noch nicht bekannt.

4 Indikation

Bislang ist Lumacaftor lediglich in Kombination mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Patienten ab sechs Jahren zugelassen, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind. Bei heterozygoter F508del-Mutation mit einer anderen Mutation auf dem zweiten Allel zeigte sich keine Wirksamkeit des Arzneimittels.

5 Darreichungsformen

Die Fixkombination mit dem seit 2012 auf dem Markt befindlichen CFTR-Potentiator Ivacaftor wird in Form von Filmtabletten als Orkambi® 200 mg/ 125 mg in Packungseinheiten zu je 28 Tabletten von der Firma Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited vertrieben. Ende 2015 erlangte das Arzneimittel orphan drug Status und konnte somit ein beschleunigtes Zulassungsverfahren durchlaufen.

6 Dosierung

Die Tabletten werden in zwölfstündigen Abständen (morgens und abends) zu einer fettreichen Mahlzeit eingenommen.

7 Nebenwirkungen

Zu den häufigsten beobachteten Nebenwirkungen gehören:

Schwerwiegendere, wenn auch deutlich seltenere, Nebenwirkungen umfassen:

8 Wechselwirkungen

Da Lumacaftor ein starker CYP3A4-Induktor und Ivacaftor ein schwacher CYP3A4-Inhibitor ist, muss auf entsprechende Wechselwirkungen geachtet werden. So käme es bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren zu einer stark erhöhten Ivacaftor-Exposition, wohingegen der Wirkspiegel von Lumacaftor nicht beeinflusst würde. Als Beispiel ist hier vor allem Itraconazol zu nennen. Im Umkehrschluss ist ebenfalls die zeitgleiche Anwendung starker CYP3A4-Induktoren, wie Rifampicin oder Phenobarbital nicht zu empfehlen. Hier käme es zu unwirksamen Plasmaspiegeln der entsprechenden Induktoren sowie des Ivacaftors. Bei schwachen und mäßig starken CYP3A4-Induktoren und Inhibitoren ist keine Dosisanpassung vonnöten.

9 Kontraindikationen

10 Verordnungshinweis

Orkambi® sollte nur von Ärzten verordnet werden, die erfahren in der Behandlung der Mukoviszidose sind. Weiterhin sollten Schwangere es vorsichtshalber nur in Ausnahmefällen erhalten. Stillen unter der Anwendung des Arzneimittels ist kritisch zu hinterfragen.

11 Quellen

  • Milla, CE et al. (2017). Lumacaftor/Ivacaftor in Patients Aged 6-11 Years with Cystic Fibrosis and Homozygous for F508del-CFTR. AJRCCM, 195(7), 912-920.
  • Wainwright, CE et al. (2015). Lumacaftor-Ivacaftor in Patients Homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med, 373(3), 220-231.
  • Mayer, M. (2016). Lumacaftor-ivacaftor (Orkambi) for cystic fibrosis: behind the ‘breakthrough’. Evidence-Based Medicine, 21(3), 83-86.
  • European Medicines Agency, Zulassung von Orkambi letzter Zugriff am 28. November 2017.
  • European Medicines Agency, Nachtrag zur Indikation letzter Zugriff am 28. November 2017.
  • PharmaWiki Lumacaftor letzter Zugriff am 28. November 2017.

Diese Seite wurde zuletzt am 28. November 2017 um 14:21 Uhr bearbeitet.

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