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'''Lumacaftor''' ist ein [[Arzneistoff]] aus der Gruppe der [[CFTR-Korrektor]]en, der zur Behandlung der [[zystische Fibrose|zystischen Fibrose]] mit [[F508del-Mutation]] im [[CTFR|CFTR-Gen]] zugelassen ist. Diese Mutation ist mit 66% die am häufigsten auftretende Form der [[Mukoviszidose]].
  
 
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Bei [[Raumtemperatur]] liegt '''Lumacaftor''' als farbloses Pulver vor, das praktisch unlöslich in Wasser ist. Es besitzt eine [[molare Masse]] von 452,4 g/[[mol]] und eine [[Summenformel]] von C<sub>24</sub>H<sub>18</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub>.
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Bei [[Raumtemperatur]] liegt Lumacaftor als farbloses Pulver vor, das praktisch unlöslich in Wasser ist. Der Wirkstoff  besitzt eine [[molare Masse]] von 452,4 g/[[mol]]. Die [[Summenformel]] lautet C<sub>24</sub>H<sub>18</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub>.
  
 
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Die Erkrankung [[zystische Fibrose]] beruht auf verschiedenen [[Mutationen]] auf dem [[CFTR-Gen]], aus denen ein Defekt bzw. Mangel an [[CFTR]] resultiert. Bei diesem [[Protein]] handelt es sich um einen [[cAMP]]-gesteuerten Chloridkanal, der vornehmlich auf Zelloberflächen vorkommt. Zu seinen Hauptaufgaben zählt die [[Regulation]] des Wasser- und Salztransportes in der [[Plasmamembran]]. Bei einer [[F508del-Mutation]] werden drei [[Nukleoid]]e fälschlich [[Deletion|deletiert]], was dazu führt, dass an Stelle 508 des [[Protein]]s die Aminosäure [[Phenylalanin]] fehlt. Hieraus resultiert eine fehlerhafte [[Proteinfaltung]], was wiederum zu einem Abbau durch die [[Proteinqualitätskontrolle]] im [[Proteasom]] führt. Somit wird die Menge des [[CFTR]]-[[Protein]]s auf der Zelloberfläche bei dieser [[Mutation]]s-Art stark verringert. Weiterhin zeigen diese eine geringere Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals, sodass die wenigen vorhandenen [[Proteine]] nicht effektiv arbeiten. <br>
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Die [[zystische Fibrose]] beruht auf verschiedenen [[Mutation]]en des [[CFTR-Gen]]s, aus denen ein Defekt bzw. Mangel des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) resultiert. Bei diesem [[Protein]] handelt es sich um einen [[cAMP]]-gesteuerten [[Chloridkanal]], der vornehmlich auf Zelloberflächen vorkommt. Zu seinen Hauptaufgaben zählt die [[Regulation]] des Wasser- und Elektrolyttransports in der [[Plasmamembran]]. Bei einer F508del-Mutation werden drei [[Nukleotid]]e fälschlich [[Deletion|deletiert]], was dazu führt, dass an Stelle 508 des Proteins die Aminosäure [[Phenylalanin]] fehlt. Hieraus resultiert eine fehlerhafte [[Proteinfaltung]], was wiederum zu einem Abbau des Proteins im [[Proteasom]] führt. Somit wird die Menge des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche bei dieser Mutation stark verringert. Weiterhin zeigt sich eine geringere Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals, sodass die wenigen vorhandenen Proteine nicht effektiv arbeiten.
'''Lumacaftor''' wirkt als [[CFTR-Korrektor]] direkt auf die zelluläre Verarbeitung von [[F5080del-CFTR]] und erhöht dadurch die Menge an funktionellem [[Protein]] auf der Zelloberfläche. Die genauen [[molekular]]en Mechanismen sind bislang noch nicht bekannt.  
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Lumacaftor wirkt als CFTR-Korrektor direkt auf die zelluläre Verarbeitung von F5080del-CFTR. Dabei fungiert der Arzneistoff als [[Chaperon]] und trägt zur korrekten Faltung des Proteins bei. Durch die Kombination mit [[Ivacaftor]] wird darüber hinaus eine vermehrte [[Expression]] des CFTR-Kanals herbeigeführt.
  
 
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Bislang ist '''Lumacaftor''' lediglich in Kombination mit [[Ivacaftor]] zur Behandlung der [[zystische Fibrose|zystischen Fibrose]] bei Patienten ab sechs Jahren zugelassen, die [[homozygot]] für die [[F508del-Mutation]] im [[CFTR-Gen]] sind. Bei [[heterozygot]]er [[F508del-Mutation]] mit einer anderen [[Mutation]] auf dem zweiten [[Allel]] zeigte sich keine Wirksamkeit des [[Arzneimittel]]s.
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Bislang ist Lumacaftor lediglich in Kombination mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Patienten ab sechs Jahren zugelassen, die eine [[homozygot]]e F508del-Mutation aufweisen. Bei [[heterozygot]]er F508del-Mutation mit einer anderen Mutation auf dem zweiten [[Allel]] zeigte sich keine Wirksamkeit des [[Arzneimittel]]s.
  
 
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==Darreichungsformen==
Die Fixkombination mit dem seit 2012 auf dem Markt befindlichen [[CFTR-Potentiator]] [[Ivacaftor]] wird in Form von Filmtabletten als ''Orkambi<sup>®</sup> 200 mg/ 125 mg'' in Packungseinheiten zu je 28 Tabletten von der Firma ''Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited'' vertrieben. Ende 2015 erlangte das Arzneimittel [[orphan drug]] Status und konnte somit ein beschleunigtes [[Zulassung]]sverfahren durchlaufen.
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Die Fixkombination mit dem seit 2012 auf dem Markt befindlichen [[CFTR-Potentiator]] Ivacaftor wird in Form von Filmtabletten als Orkambi<sup>®</sup> 200 mg/125 mg in Packungseinheiten zu je 28 Tabletten von der Firma [[Vertex Pharmaceuticals]] vertrieben. Ende 2015 erlangte das Arzneimittel [[Orphan drug|Orphan-drug]]-Status und konnte somit ein beschleunigtes [[Zulassung]]sverfahren durchlaufen.
  
 
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* [[Emesis]]
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Schwerwiegendere Nebenwirkungen, die bei mehr als 0,5% der Patienten auftraten, sind:
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* erhöhte [[Transaminase]]n
* [[Cholestase|cholestatisch]]e [[Virushepatitis]]
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* [[Cholestase|cholestatisch]]e [[Hepatitis]]
 
* [[hepatische Enzephalopathie]]
 
* [[hepatische Enzephalopathie]]
  
 
==Wechselwirkungen==
 
==Wechselwirkungen==
Da '''Lumacaftor''' ein starker [[CYP3A4]]-[[Induktor]] und [[Ivacaftor]] ein schwacher [[CYP3A4]]-[[Inhibitor]] ist, muss auf entsprechende [[Wechselwirkung]]en geachtet werden. So käme es bei gleichzeitiger Behandlung mit starken [[CYP3A4]]-[[Inhibitor]]en zu einer stark erhöhten [[Ivacaftor]]-Exposition, wohingegen der [[Wirkspiegel]] von '''Lumacaftor''' nicht beeinflusst würde. Als Beispiel ist hier vor allem [[Itraconazol]] zu nennen.
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Da Lumacaftor ein starker [[CYP3A4]]-[[Induktor]] und [[Ivacaftor]] ein schwacher CYP3A4-[[Inhibitor]] ist, muss auf entsprechende [[Wechselwirkung]]en geachtet werden. So käme es bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren zu einer stark erhöhten Ivacaftor-Exposition, wohingegen der [[Wirkspiegel]] von Lumacaftor nicht beeinflusst würde. Als Beispiel ist hier vor allem [[Itraconazol]] zu nennen.
Im Umkehrschluss ist ebenfalls die zeitgleiche Anwendung starker [[CYP3A4]]-[[Induktor]]en, wie [[Rifampicin]] oder [[Phenobarbital]] nicht zu empfehlen. Hier käme es zu unwirksamen [[Plasmaspiegel]]n der entsprechenden [[Induktor]]en sowie des [[Ivacaftor]]s.
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Bei schwachen und mäßig starken [[CYP3A4]]-[[Induktor]]en und [[Inhibitor]]en ist keine [[Dosisanpassung]] vonnöten.
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Im Umkehrschluss ist ebenfalls die zeitgleiche Anwendung starker CYP3A4-Induktoren, wie [[Rifampicin]] oder [[Phenobarbital]] nicht zu empfehlen. Hier käme es zu unwirksamen [[Plasmaspiegel]]n der entsprechenden Induktoren sowie des Ivacaftors.
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Bei schwachen und mäßig starken CYP3A4-Induktoren und Inhibitoren ist keine [[Dosisanpassung]] vonnöten.
  
 
==Kontraindikationen==
 
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* [[Heterozygot]]e [[F508del-Mutation]] mit einem zweiten mutierten [[Allel]], dessen [[Mutation]] voraussichtlich zu einer fehlenden [[CFTR]]-Produktion führt oder in vitro nicht auf [[Ivacaftor]] anspricht.
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* Heterozygote F508del-Mutation mit einem zweiten mutierten Allel, dessen Mutation] voraussichtlich zu einer fehlenden [[CFTR]]-Produktion führt oder in vitro nicht auf Ivacaftor anspricht
* Bei einer [[Gating-Mutation]] im [[CFTR-Gen]], da das [[Arzneimittel]] hier nicht getestet wurde.
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* [[Gating-Mutation]] im CFTR-Gen, da das [[Arzneimittel]] hier nicht getestet wurde
* Bei Überempfindlichkeit gegen den [[Wirkstoff]] oder einen der weiteren Bestandteile.
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==Verordnungshinweis==
 
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'''Orkambi<sup>®</sup>''' sollte nur von Ärzten verordnet werden, die erfahren in der Behandlung der [[Mukoviszidose]] sind. Weiterhin sollten Schwangere es vorsichtshalber nur in Ausnahmefällen erhalten. Stillen unter der Anwendung des [[Arzneimittel]]s ist kritisch zu hinterfragen.  
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Orkambi<sup>®</sup> sollte nur von Ärzten verordnet werden, die erfahren in der Behandlung der [[Mukoviszidose]] sind. Weiterhin sollten es Schwangere vorsichtshalber nur in Ausnahmefällen erhalten. Stillen unter der Anwendung des Arzneimittels ist kritisch zu hinterfragen.
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Die [[Jahrestherapiekosten]] von Lumacaftor liegen pro Patient bei rund 195.000 Euro. Die Anzahl der [[GKV]]-Patienten, die für eine Lumacaftor-Therapie in Frage kommen, liegt in Deutschland bei rund 2.500 Individuen.<ref>Lumacaftor / Ivacaftor – Bewertung gemäß
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§ 35a Abs. 1 Satz 10 SGB V IQWiG-Berichte – Nr. 372</ref> Daraus ergeben sich bei einer medikamentösen Vollversorgung rechnerisch Kosten von etwa 500 Mio. Euro pro Jahr zu Lasten der GKV.
  
 
==Quellen==
 
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* Milla, CE ''et al.'' (2017). Lumacaftor/Ivacaftor in Patients Aged 6-11 Years with Cystic Fibrosis and Homozygous for F508del-CFTR. ''AJRCCM'', 195(7), 912-920.  
 
* Milla, CE ''et al.'' (2017). Lumacaftor/Ivacaftor in Patients Aged 6-11 Years with Cystic Fibrosis and Homozygous for F508del-CFTR. ''AJRCCM'', 195(7), 912-920.  
 
* Wainwright, CE ''et al.'' (2015). Lumacaftor-Ivacaftor in Patients Homozygous for Phe508del CFTR. ''N Engl J Med'', 373(3), 220-231.
 
* Wainwright, CE ''et al.'' (2015). Lumacaftor-Ivacaftor in Patients Homozygous for Phe508del CFTR. ''N Engl J Med'', 373(3), 220-231.
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[[Fachgebiet:Arzneimittel]]
 
[[Fachgebiet:Arzneimittel]]
 
[[Fachgebiet:Pneumologie]]
 
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[[Tag:Lungenerkrankung]]
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[[Tag:Mukoviszidose]]
 
[[Tag:Mukoviszidose]]
 
[[Tag:Orphan-Arzneimittel]]
 
[[Tag:Orphan-Arzneimittel]]
[[Tag:Stoffwechsel]]
 
[[Tag:Stoffwechselerkrankung]]
 
 
[[Tag:Zystische Fibrose]]
 
[[Tag:Zystische Fibrose]]

Aktuelle Version vom 28. November 2017, 19:59 Uhr

Handelsname: Orkambi®
Englisch: lumacaftor

1 Definition

Lumacaftor ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der CFTR-Korrektoren, der zur Behandlung der zystischen Fibrose mit F508del-Mutation im CFTR-Gen zugelassen ist. Diese Mutation ist mit 66% die am häufigsten auftretende Form der Mukoviszidose.

2 Chemie

Bei Raumtemperatur liegt Lumacaftor als farbloses Pulver vor, das praktisch unlöslich in Wasser ist. Der Wirkstoff besitzt eine molare Masse von 452,4 g/mol. Die Summenformel lautet C24H18F2N2O5.

3 Wirkmechanismus

Die zystische Fibrose beruht auf verschiedenen Mutationen des CFTR-Gens, aus denen ein Defekt bzw. Mangel des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) resultiert. Bei diesem Protein handelt es sich um einen cAMP-gesteuerten Chloridkanal, der vornehmlich auf Zelloberflächen vorkommt. Zu seinen Hauptaufgaben zählt die Regulation des Wasser- und Elektrolyttransports in der Plasmamembran. Bei einer F508del-Mutation werden drei Nukleotide fälschlich deletiert, was dazu führt, dass an Stelle 508 des Proteins die Aminosäure Phenylalanin fehlt. Hieraus resultiert eine fehlerhafte Proteinfaltung, was wiederum zu einem Abbau des Proteins im Proteasom führt. Somit wird die Menge des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche bei dieser Mutation stark verringert. Weiterhin zeigt sich eine geringere Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals, sodass die wenigen vorhandenen Proteine nicht effektiv arbeiten.

Lumacaftor wirkt als CFTR-Korrektor direkt auf die zelluläre Verarbeitung von F5080del-CFTR. Dabei fungiert der Arzneistoff als Chaperon und trägt zur korrekten Faltung des Proteins bei. Durch die Kombination mit Ivacaftor wird darüber hinaus eine vermehrte Expression des CFTR-Kanals herbeigeführt.

4 Indikation

Bislang ist Lumacaftor lediglich in Kombination mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Patienten ab sechs Jahren zugelassen, die eine homozygote F508del-Mutation aufweisen. Bei heterozygoter F508del-Mutation mit einer anderen Mutation auf dem zweiten Allel zeigte sich keine Wirksamkeit des Arzneimittels.

5 Darreichungsformen

Die Fixkombination mit dem seit 2012 auf dem Markt befindlichen CFTR-Potentiator Ivacaftor wird in Form von Filmtabletten als Orkambi® 200 mg/125 mg in Packungseinheiten zu je 28 Tabletten von der Firma Vertex Pharmaceuticals vertrieben. Ende 2015 erlangte das Arzneimittel Orphan-drug-Status und konnte somit ein beschleunigtes Zulassungsverfahren durchlaufen.

6 Dosierung

Die Tabletten werden in zwölfstündigen Abständen (morgens und abends) zu einer fettreichen Mahlzeit eingenommen.

7 Nebenwirkungen

Zu den häufigsten beobachteten Nebenwirkungen gehören:

Schwerwiegendere Nebenwirkungen, die bei mehr als 0,5% der Patienten auftraten, sind:

8 Wechselwirkungen

Da Lumacaftor ein starker CYP3A4-Induktor und Ivacaftor ein schwacher CYP3A4-Inhibitor ist, muss auf entsprechende Wechselwirkungen geachtet werden. So käme es bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren zu einer stark erhöhten Ivacaftor-Exposition, wohingegen der Wirkspiegel von Lumacaftor nicht beeinflusst würde. Als Beispiel ist hier vor allem Itraconazol zu nennen.

Im Umkehrschluss ist ebenfalls die zeitgleiche Anwendung starker CYP3A4-Induktoren, wie Rifampicin oder Phenobarbital nicht zu empfehlen. Hier käme es zu unwirksamen Plasmaspiegeln der entsprechenden Induktoren sowie des Ivacaftors. Bei schwachen und mäßig starken CYP3A4-Induktoren und Inhibitoren ist keine Dosisanpassung vonnöten.

9 Kontraindikationen

  • Heterozygote F508del-Mutation mit einem zweiten mutierten Allel, dessen Mutation] voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion führt oder in vitro nicht auf Ivacaftor anspricht
  • Gating-Mutation im CFTR-Gen, da das Arzneimittel hier nicht getestet wurde
  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der weiteren Bestandteile

10 Verordnungshinweis

Orkambi® sollte nur von Ärzten verordnet werden, die erfahren in der Behandlung der Mukoviszidose sind. Weiterhin sollten es Schwangere vorsichtshalber nur in Ausnahmefällen erhalten. Stillen unter der Anwendung des Arzneimittels ist kritisch zu hinterfragen.

11 Kosten

Die Jahrestherapiekosten von Lumacaftor liegen pro Patient bei rund 195.000 Euro. Die Anzahl der GKV-Patienten, die für eine Lumacaftor-Therapie in Frage kommen, liegt in Deutschland bei rund 2.500 Individuen.[1] Daraus ergeben sich bei einer medikamentösen Vollversorgung rechnerisch Kosten von etwa 500 Mio. Euro pro Jahr zu Lasten der GKV.

12 Quellen

  1. Lumacaftor / Ivacaftor – Bewertung gemäß § 35a Abs. 1 Satz 10 SGB V IQWiG-Berichte – Nr. 372
  • Milla, CE et al. (2017). Lumacaftor/Ivacaftor in Patients Aged 6-11 Years with Cystic Fibrosis and Homozygous for F508del-CFTR. AJRCCM, 195(7), 912-920.
  • Wainwright, CE et al. (2015). Lumacaftor-Ivacaftor in Patients Homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med, 373(3), 220-231.
  • Mayer, M. (2016). Lumacaftor-ivacaftor (Orkambi) for cystic fibrosis: behind the ‘breakthrough’. Evidence-Based Medicine, 21(3), 83-86.
  • European Medicines Agency, Zulassung von Orkambi letzter Zugriff am 28. November 2017.
  • European Medicines Agency, Nachtrag zur Indikation letzter Zugriff am 28. November 2017.
  • PharmaWiki Lumacaftor letzter Zugriff am 28. November 2017.

Diese Seite wurde zuletzt am 28. November 2017 um 14:24 Uhr bearbeitet.

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