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JAK2

Version vom 24. Oktober 2018, 18:10 Uhr von Dr. Frank Antwerpes (Diskussion | Beiträge)

Synonyme: Januskinase 2, Just-another-kinase 2
Englisch: janus kinase 2, JAK2

1 Definition

JAK2 ist eine Tyrosinkinase aus der Gruppe der Januskinasen, die eine Schlüsselrolle im JAK-STAT-Signalweg einnimmt. JAK2 ist an zahlreichen Vorgängen der Zellproliferation und Differenzierung beteiligt. Eine wichtige Position nimmt sie im Rahmen von Signaltransduktion des Immunsystems ein. Eine Mutation des JAK2-Gens (z.B. die JAK2-V617F-Punktmutation) kann myeloproliferative Neoplasien auslösen. Ein Verlust von JAK2 noch in der Embryogenese ist letal.[1]

2 Biochemie

JAK2 unterscheidet sich von anderen Januskinasen durch das Fehlen der SH2- und SH3-Domäne und das Vorhandensein von bis zu 7 JAK-homologen Domänen (JH1-JH7). JAK2 wird auf Chromosom 9 an Genlokus 9p24.1 kodiert.

3 Physiologie

Diverse Liganden z.B. Interleukine, GH, EPO THPO aber auch die von der Hypophyse sezernierten Hormone Prolaktin und Somatotropin wirken über den JAK-STAT-Signalweg. Diese Liganden aktivieren verschiedene Rezeptoren an der Zelloberfläche, die ein JAK2 gebunden haben. Durch die Bindung kommt es zu einer Dimerisierung des Rezeptors, was zu einer Zusammenlagerung von zwei JAK2-Molekülen führt. Die beiden JAK2-Moleküle phosphorylieren sich gegenseitig (Transphosphorylierung), und steigern dadurch die Aktivität ihrer Kinase-Domänen.

Die aktivierten JAKs phosphorylieren Tyrosin-Residuen am Rezeptor, an die nun STAT-Proteine binden können. Die STAT-Proteine werden durch JAK2 phosphoryliert und bilden ihrerseits Dimere, die sich daraufhin vom Rezeptor ablösen. Die STAT-Dimere werden durch die Kernporen in den Zellkern verlagert, wo sie schließlich an einer komplementären Promoterregion binden und die Transkription eines bestimmten Gens in Bewegung setzen.

4 Pathologie

Mutationen der JAK2, z.B. die V617F-Mutation, stehen im Zusammenhang mit der Entstehung von myeloproliferativen Erkrankungen wie Polycythaemia vera, essentieller Thrombozythämie sowie idiopathischer Myelofibrose.[2] Es handelt sich um eine Gain-of-Function-Mutation. Die verstärkte Enzymaktivität löst eine enzymunabhängige und damit unkontrollierte Proliferation erythroider Vorläuferzellen aus. Des weiteren finden sich JAK2-Mutationen bei Leukämien.

5 Pharmakologie

Pharmakologisch lässt sich JAK2 als Angriffspunkt für die so genannten Tyrosinkinasehemmer bzw. JAK-Hemmer nutzen. Der Tyrosinkinasehemmer Ruxolitinib wurde 2012 in Deutschland zur Behandlung von Polycythaemia vera und Myelofibrose zugelassen.[3] Experimentell findet Ruxolitnib auch bei anderen myeloproliferativen Erkrankungen Anwendung. Ein weiterer Wirkstoff ist Baricitinib, der zur Behandlund der rheumatoide Arthritis eingesetzt wird.

Weitere noch in der klinischen Forschung befindliche Wirkstoffe sind:

6 Quellen

  1. Jean Grisouard et al.: Selective deletion of Jak2 in adult mouse hematopoietic cells leads to lethal anemia and thrombocytopenia. Haematologica. 2014 Apr; 99(4): e52–e54. doi: 10.3324/haematol.2013.100016 PMCID: PMC3971094 PMID: 24510341
  2. Donal McLornan, Melanie Percy, and Mary Frances McMullin: JAK2 V617F: A Single Mutation in the Myeloproliferative Group of Disorders Ulster Med J. 2006 May; 75(2): 112–119. PMCID: PMC1891745 PMID: 16755940
  3. https://www.der-arzneimittelbrief.de/nachrichten/neues-onkologisches-arzneimittel-ruxolitinib-jakavi-zur-behandlung-der-myelofibrose/
  4. Clinical Trials Using Pacritinib NIH, abgerufen am 15.10 2018
  5. Clinical Trials Using Pacritinib NIH, abgerufen am 15.10 2018
  6. Harrison CN et al.: Janus kinase-2 inhibitor fedratinib in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (JAKARTA-2): a single-arm, open-label, non-randomised, phase 2, multicentre study. Lancet Haematol. 2017 Jul;4(7):e317-e324. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30088-1. Epub 2017 Jun 8.

Fachgebiete: Biochemie, Onkologie

Diese Seite wurde zuletzt am 15. Oktober 2018 um 10:56 Uhr bearbeitet.

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