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JAK2

Version vom 12. Oktober 2018, 19:05 Uhr von Kevin König (Diskussion | Beiträge)

Synonyme: Januskinase2, Just-another-kinase 2,
Englisch: Januskinase2

1 Definition

Die JAK2 ist eine Tyrosinkinase, die eine Schlüsselrolle im JAK-STAT-Signalweg einnimmt. Somit ist die JAK2 an zahlreichen Vorgängen der Zellproliferation und Differenzierung beteiligt. Eine eminente Position nimmt sie im Rahmen von Signaltransduktion des Immunsystems ein. Eine Mutation des JAK2 Gens löst verschiedene Erkrankungen innerhalb des hämatopoetischem Formkreis aus. Experimenten zeigten, dass der Verlust von JAK2 noch in der Embryogenese lethal ist [1].


2 Aktivität

Diverse Liganden z.B. Interleukine, GH, EPO THPO aber auch das von der Hypophyse sezenierte Prolactin und Somatotropin wirken über diesen Signalweg. Ein Ligand bindet Zytokinrezeptoren an der Zelloberfläche und agonisiert diesen, JAK2 befindet sich als Monomer gebunden am Rezeptor. Durch die Bindung wird das JAK2 Monomer phosphoryliert, bildet mit einem weiteren JAK2-Protein einen Dimer und vermag so andere JAK2 zu phosphorylieren (sog. Transphosphorylierung). Die Kinaseaktivität kann also ausschließlich im dimerischen Zustand erfolgen. Freie STAT Proteine im Zytosol binden nun die JAK2 am Membranrezeptor. Ein STAT-Protein, dass den durch die JAK2 aktivierten Rezeptor bindet wird durch JAK2 phosphoryliert und ist damit in der Lage, mit einem weiteren STAT-Protein ebenfalls einen Dimer zu bilden. Dieser Dimer gelangt vom Zellmembranen durch das Zytosol zum Zellkern, wo es schließlich an der komplementären Promoterregion bindet und die Transkription eines bestimmten Gens in Bewegung setzt.

3 Pathologie

Mutationen der JAK2, konkret die V617F-Mutation stehen im Zusammenhang mit den Entstehung von Polycythaemia vera, essentieller Thrombozythämie sowie idiopathische Myelofibrose. Es handelt sich um eine Gain-of-Function-Mutation. Die verstärkte Enzymaktivität löst eine enzymunabhängige und damit unkontrollierte Proliferation erythroider Vorläuferzellen aus. Des weiteren finden sich JAK2 Mutationen bei Leukämien und Myeloproliferative Erkrankung [2].

4 Medikamentöse Inhibierung

Ruxolitinib wurde 2012 in Deutschland zur Behandlung von Polycythaemia vera und Myelofibrose zugelassen. [3] Experimentell findet Ruxolitnib auch die Anwendung in myeloproliferativen Erkrankungen. Weitere noch in der Forschung befindliche Medikamente sind folgende:



5 Quellen

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3971094/
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1891745/
  3. https://www.der-arzneimittelbrief.de/nachrichten/neues-onkologisches-arzneimittel-ruxolitinib-jakavi-zur-behandlung-der-myelofibrose/
  4. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/intervention/pacritinib
  5. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/intervention/pacritinib
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28602585

Fachgebiete: Biochemie, Onkologie

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