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Graft-versus-Host-Reaktion: Unterschied zwischen den Versionen

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Als Graft-versus-host-Reaktion wird eine [[zytotoxische Reaktion]] von implantierten [[Immunzellen]] gegen den Wirtsorganismus bezeichnet.
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Sie spielt besonders bei [[allogene Stammzelltransplantation|allogenen Stammzelltransplantationen]] eine wichtige Rolle. Selten tritt sie auch nach [[Transfusion]]en bei Patienten mit schwerer [[angeboren]]er oder [[erworben]]er [[Immundefizienz]] auf.
  
Sie spielt besonders bei [[Knochenmarktransplantationen]] eine wichtige Rolle. Sie tritt auch nach [[Transfusionen]] bei Kindern mit angeborenen [[Immundefekten]] auf.
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==Entstehung==
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==Abgrenzung==
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Eine erwünschte Form der Graft-versus-Host-Reaktion ist die [[Graft-versus-Leukemia-Reaktion]].
  
Sie entsteht bei der Übertragung immunkompetenter Zellen aus [[Knochenmark]], [[Milz]] oder [[Lymphknoten]]. Dabei werden im Empfängerorganismus zelluläre [[Immunreaktionen]] ausgelöst, wobei spezifische, gegen den Wirt gerichtete, [[zytotoxische T-Zellen]] und [[Antikörper]] gebildet werden.
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==Epidemiologie==
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Nach einer allogenen Stammzelltransplantation kommt es in 30 bis 60 % der Fälle zu einer Graft-versus-Host Reaktion. Man schreibt ihr eine relevante Beteiligung an der transplantationsassoziierten [[Mortalität]] zu. Das Risiko an einer GvHR zu erkranken, ist für Empfänger von [[Stammzelle]]n nichtverwandter Spender höher als bei Geschwisterspendern.
  
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==Pathogenese==
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Die Graft-versus-Host-Reaktion entsteht bei der Übertragung [[immunkompetent]]er [[Zelle]]n aus dem [[Knochenmark]], der [[Milz]] oder aus den [[Lymphknoten]]. Transplantierte [[T-Zelle]]n erkennen das Gewebe des Empfängers als fremd an, wodurch im Empfängerorganismus [[zelluläre Immunreaktion]]en ausgelöst werden. Diese Reaktion tritt auch bei einer kompletten (10/10) Übereinstimmung der [[HLA]]-Merkmale auf ([[Histokompatibilität]]), da die Erkennung über die Bindung von [[Minor-Histokompatibilitätsantigen]]en an den passenden [[T-Zell-Rezeptor]] verläuft. In der Folge werden spezifische, gegen den Wirt gerichtete, [[Zytotoxische T-Zelle|zytotoxische T-Zellen]] und [[Antikörper]] gebildet. Zudem werden auch Reaktionen des [[unspezifisches Immunsystem|angeborenen Immunsystems]] vermutet.
  
==Folgen==
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Immungesunde Empfänger bauen die übertragenen Zellen ohne Komplikation ab. Bei immungeschwächten Wirten können dagegen schwere Erkrankungen, wie [[Hepatosplenomegalie]], [[Atrophie]] der [[lymphatisches Organ|lymphatischen Organe]], [[Diarrhoe]], Hautveränderungen und [[Kachexie]] auftreten, unter Umständen mit tödlichem Ausgang.
  
Bei immungesunden Empfängern werden die übertragenen Zellen ohne Komplikation abgebaut.
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Bei der chronischen Graft-versus-Host-Reaktion laufen sowohl alloreaktive als auch [[autoreaktiv]]e immunologische Prozesse ab. Eine gestörte periphere [[Immuntoleranz]] ist mit einem Mangel an [[regulatorische T-Zelle|regulatorischen T-Zellen]] assoziiert. In der Folge entwickelt sich eine [[chronisch]]e [[Entzündung]]sreaktion mit konsekutiver [[Fibrosierung]].
Bei immungeschwächten Wirten können dagegen schwere Erkrankungen, wie [[Hepatosplenomegalie]], [[Atrophie]] der [[lymphatischen Organe]], [[Diarrhoe]], Hautveränderungen und [[Kachexie]] auftreten, unter Umständen mit tödlichem Ausgang.
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==Akute Graft-versus-host-Reaktion==
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==Einteilung==
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===Akute Graft-versus-Host-Reaktion===
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====Klinik====
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Die akute Graft-versus-Host-Reaktion tritt innerhalb der ersten 100 Tage nach Transplantation auf. Sie betrifft vor allem folgende Gewebe bzw. Organe:
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* [[Epithelzelle]]n der Haut: [[makulopapulös]]es [[Exanthem]], [[Erythrodermie]]; besonders betroffen sind lichtexponierte Hautareale
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* Darm: [[Enteritis]] mit wässriger [[Diarrhoe]] (cave: ausgeprägter Flüssigkeitsverlust!) und [[Tenesmen]]
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* Leber: [[Ikterus]], [[Leberversagen]]
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Die akute GvhD tritt innerhalb der ersten Wochen nach Transplantation auf. Sie betrifft vor allem
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====Sonderformen====
*[[Epithelzellen]] der Haut – [[makulopapulöses Exanthem]], [[Erythrodermie]]
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*Late-onset akute Graft-versus-Host-Reaktion (LA GvHD): Tritt eine akute GvHR mit ihren typischen klinischen Charakteristika erstmalig nach 100 Tagen auf, spricht man von einer late onset akuten Graft-versus-Host-Reaktion.
*Darm – [[Enteritis]] mit [[Diarrhoe]] und [[Tenesmen]]
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*Persistierende und rekurrierende akute Graft-versus-Host-Reaktion
*Leber – [[Ikterus]], [[Leberversagen]]
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Histologisch sind [[lymphozytäre Infiltrationen]], Zellschäden und -untergänge zu finden.
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Zur [['''Prophylaxe''']] werden [[Ciclosporin A]] und [[Methotrexat]] gegeben. Zur[[ '''Therapie''']] werden neben den Standardimmunsuppressiva hochdosiert [[Kortikosteroide]], bei fehlender Besserung [[TNF-&alpha-Antikörper]] verabreicht.
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Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrate müssen daher vor der [[Transplantation]] bestrahlt werden, um eine GvhD zu verhindern.
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==Chronische Graft-versus-host-Reaktion==
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====Diagnostik====
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Zunächst erfolgt die [[klinisch]]e und [[laborchemisch]]e Diagnostik. Für die Sicherung eines Darm-Befalls ist eine [[Biopsie]] des jeweiligen [[Gewebe]]s notwendig. Auf eine Gewebeprobe der Haut und Leber kann verzichtet werden, wenn keine relevanten [[Differentialdiagnose]]n vorliegen.
  
Die chronische GvhD tritt frühestens nach 3 Monaten auf. Sie wird begleitet von schweren Infektionen und Veränderungen von Schleimhäuten des Magen-Darm-Traktes, den [[serösen Häuten]], der Haut und der Leber. Zur Therapie werden [[Prednisolon]] und [[Azathioprin]] verabreicht.
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Die Ausprägung des Krankheitsbildes wird je nach betroffenem Organ nach folgenden Kriterien beurteilt:
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* Haut: Ausdehnung des Erythems (in Prozent der Körperoberfläche)
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* Darm: Anzahl der [[Stuhl]]abgänge pro Tag, Menge der Diarrhö (in [[ml]] pro Tag)
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* Leber: [[Bilirubin]]konzentration im [[Serum]]
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====Histologie====
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In [[Gewebeprobe]]n sind [[lymphozytär]]e [[Infiltration]]en, Zellschäden und Zelluntergänge zu finden.
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====Prophylaxe====
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Aufgrund des oftmals komplikativen Verlaufs der akuten Graft-versus-Host-Reaktion kommt der  [[Prophylaxe]] mittels medikamentöser [[Immunsuppression]] eine große Bedeutung zu. Üblicherweise wird eine Kombination aus einem [[Calcineurininhibitor]] (z.B. [[Cyclosporin A]], [[Tacrolimus]]) mit [[Methotrexat]] oder [[Mycophenolat]] eingenommen. Bei Patienten mit nichtverwandten Stammzellspendern wird zudem häufig [[Antithymoglobulin|Antithymozytenglobulin]] (ATG) eingesetzt.
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Grundsätzlich ist eine solche Prophylaxe für alle Patienten nach der Transplantation indiziert, die Dauer und Intensität hängt jedoch von dem individuellen Risiko und dem weiteren Erkrankungs- bzw- Therapieverlauf ab. Die immunsuppressive Behandlung erfolgt im Gegensatz zu Organtransplantationen in der Regel nicht dauerhaft, sondern wird sukzessive in der [[Dosis]] reduziert und im Verlauf ausgeschlichen.
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[[Granulozytenkonzentrat|Granulozyten]]- und [[Thrombozytenkonzentrat]]e werden vor der Transfusion bestrahlt, um eine GvHR zu verhindern.
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Therapeutisch kommen je nach Schweregrad neben einer Intensivierung (oder erneutem Beginn) der Immunsuppression insbesondere hochdosierte [[Kortikosteroid]]e zum Einsatz. Bei fehlender Besserung kann eine Behandlung mit [[TNF-Hemmer|TNF-&alpha;-Antikörpern]] erwogen werden.
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Eine weitere Therapiemöglichkeit liefert zudem die [[extrakorporale Photophorese]] (ECP).
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Darüber hinaus befinden sich Toxin-beladene [[Antikörper]], die gegen [[NK-Zelle]]n und [[T-Zelle]]n gerichtet sind, in klinischer Forschung.
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In vielen Fällen ist eine [[supportive Therapie]] notwendig. Dazu gehören [[Analgesie]], [[Flüssigkeitssubstitution]], [[parenterale Ernährung]] und [[antibiotisch]]e, [[antiviral]]e oder [[antimykotisch]]e Therapie.
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===Chronische Graft-versus-Host-Reaktion===
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====Klinik====
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Die chronische Graft-versus-Host-Reaktion tritt frühestens nach 100 Tagen auf. Sie wird begleitet von entzündlichen Veränderungen. Das klinische Erscheinungsbild ist vielfältig und kann ggf. wie eine [[Kollagenose]] imponieren. Häufig sind folgende Organe betroffen:
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* Haut und Schleimhäute: [[Sklerodermie|sklerodermiforme]] und/oder [[lichenoid]]e Veränderungen
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* [[Auge]]n: [[Keratokonjunktivitis sicca]]
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* [[Magen-Darm-Trakt]]: [[Ösophagusstriktur]]en, Diarrhö, [[Übelkeit]], [[Pankreasinsuffizienz]] ([[exokrin]] und [[endokrin]])
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* [[Bewegungsapparat|Muskuloskelettales System]]: [[Fasziitis]], [[Myositis]], [[Kontraktur]]en, Gelenkversteifungen
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* [[Lunge]]: [[Bronchiolitis obliterans]]
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====Diagnostik====
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Die Diagnose wird üblicherweise anhand der Klinik gestellt. Ist die Abgrenzung zu anderen Erkrankungen schwierig, sollte eine histologische Sicherung erfolgen. Die [[radiologisch]]e Diagnostik ist z.B. bei [[pulmonal]]er Manifestation wegweisend. Bei [[okulär]]er GvHR sollte eine [[Augenarzt|ophtalmologische]] Mitbeurteilung erfolgen.
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====Therapie====
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Zur Therapie werden [[topisch]]e und systemische Kortikosteroide verabreicht. Schwere Verlaufsformen werden ähnlich wie die akute GvHR mit Immunsuppressiva oder ggf. extrakorporaler Photopherese behandelt. Bei Versagen der Erstlinientherapie kommt der [[ROCK2-Inhibitor]] [[Belumosudil]] in Betracht. Eine supportive Therapie mit z.B. Antiinfektiva, [[Physiotherapie]] oder psychologischer Betreuung ist ebenfalls sinnvoll.
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==Literatur==
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*[https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/graft-versus-host-erkrankung-akut/@@guideline/html/index.html Onkopedia: Leitlinie akute GvHD, Stand 2020] abgerufen 06/2021
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*[https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/graft-versus-host-erkrankung-chronisch/@@guideline/html/index.html Onkopedia: Leitlinie chronische GvHD, Stand 2019] abgerufen 06/2021
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[[Fachgebiet:Hämatologie]]
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[[Fachgebiet:Immunologie]]
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[[Fachgebiet:Transfusionsmedizin]]
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[[Tag:Abstoßung]]
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[[Tag:Immunsuppression]]
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[[Tag:Stammzelltransplantation]]
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[[Tag:T86]]
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[[Tag:Transfusion]]
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[[Tag:Unerwünschtes Ereignis]]

Aktuelle Version vom 15. September 2021, 10:01 Uhr

Synonym: Graft-versus-Host-Erkrankung, Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion, GvHR
Englisch: Graft-versus-Host disease, GvHD

1 Definition

Als Graft-versus-Host-Reaktion, kurz GvHD oder GvHR, wird eine systemische, zytotoxische Reaktion von implantierten bzw. transfundierten Immunzellen gegen den Wirtsorganismus bezeichnet.

Sie spielt besonders bei allogenen Stammzelltransplantationen eine wichtige Rolle. Selten tritt sie auch nach Transfusionen bei Patienten mit schwerer angeborener oder erworbener Immundefizienz auf.

ICD10-Code: T86.0

2 Abgrenzung

Eine erwünschte Form der Graft-versus-Host-Reaktion ist die Graft-versus-Leukemia-Reaktion.

3 Epidemiologie

Nach einer allogenen Stammzelltransplantation kommt es in 30 bis 60 % der Fälle zu einer Graft-versus-Host Reaktion. Man schreibt ihr eine relevante Beteiligung an der transplantationsassoziierten Mortalität zu. Das Risiko an einer GvHR zu erkranken, ist für Empfänger von Stammzellen nichtverwandter Spender höher als bei Geschwisterspendern.

4 Pathogenese

Die Graft-versus-Host-Reaktion entsteht bei der Übertragung immunkompetenter Zellen aus dem Knochenmark, der Milz oder aus den Lymphknoten. Transplantierte T-Zellen erkennen das Gewebe des Empfängers als fremd an, wodurch im Empfängerorganismus zelluläre Immunreaktionen ausgelöst werden. Diese Reaktion tritt auch bei einer kompletten (10/10) Übereinstimmung der HLA-Merkmale auf (Histokompatibilität), da die Erkennung über die Bindung von Minor-Histokompatibilitätsantigenen an den passenden T-Zell-Rezeptor verläuft. In der Folge werden spezifische, gegen den Wirt gerichtete, zytotoxische T-Zellen und Antikörper gebildet. Zudem werden auch Reaktionen des angeborenen Immunsystems vermutet.

Immungesunde Empfänger bauen die übertragenen Zellen ohne Komplikation ab. Bei immungeschwächten Wirten können dagegen schwere Erkrankungen, wie Hepatosplenomegalie, Atrophie der lymphatischen Organe, Diarrhoe, Hautveränderungen und Kachexie auftreten, unter Umständen mit tödlichem Ausgang.

Bei der chronischen Graft-versus-Host-Reaktion laufen sowohl alloreaktive als auch autoreaktive immunologische Prozesse ab. Eine gestörte periphere Immuntoleranz ist mit einem Mangel an regulatorischen T-Zellen assoziiert. In der Folge entwickelt sich eine chronische Entzündungsreaktion mit konsekutiver Fibrosierung.

5 Einteilung

5.1 Akute Graft-versus-Host-Reaktion

5.1.1 Klinik

Die akute Graft-versus-Host-Reaktion tritt innerhalb der ersten 100 Tage nach Transplantation auf. Sie betrifft vor allem folgende Gewebe bzw. Organe:

5.1.2 Sonderformen

  • Late-onset akute Graft-versus-Host-Reaktion (LA GvHD): Tritt eine akute GvHR mit ihren typischen klinischen Charakteristika erstmalig nach 100 Tagen auf, spricht man von einer late onset akuten Graft-versus-Host-Reaktion.
  • Persistierende und rekurrierende akute Graft-versus-Host-Reaktion

5.1.3 Diagnostik

Zunächst erfolgt die klinische und laborchemische Diagnostik. Für die Sicherung eines Darm-Befalls ist eine Biopsie des jeweiligen Gewebes notwendig. Auf eine Gewebeprobe der Haut und Leber kann verzichtet werden, wenn keine relevanten Differentialdiagnosen vorliegen.

Die Ausprägung des Krankheitsbildes wird je nach betroffenem Organ nach folgenden Kriterien beurteilt:

5.1.4 Histologie

In Gewebeproben sind lymphozytäre Infiltrationen, Zellschäden und Zelluntergänge zu finden.

5.1.5 Prophylaxe

Aufgrund des oftmals komplikativen Verlaufs der akuten Graft-versus-Host-Reaktion kommt der Prophylaxe mittels medikamentöser Immunsuppression eine große Bedeutung zu. Üblicherweise wird eine Kombination aus einem Calcineurininhibitor (z.B. Cyclosporin A, Tacrolimus) mit Methotrexat oder Mycophenolat eingenommen. Bei Patienten mit nichtverwandten Stammzellspendern wird zudem häufig Antithymozytenglobulin (ATG) eingesetzt.

Grundsätzlich ist eine solche Prophylaxe für alle Patienten nach der Transplantation indiziert, die Dauer und Intensität hängt jedoch von dem individuellen Risiko und dem weiteren Erkrankungs- bzw- Therapieverlauf ab. Die immunsuppressive Behandlung erfolgt im Gegensatz zu Organtransplantationen in der Regel nicht dauerhaft, sondern wird sukzessive in der Dosis reduziert und im Verlauf ausgeschlichen.

Granulozyten- und Thrombozytenkonzentrate werden vor der Transfusion bestrahlt, um eine GvHR zu verhindern.

5.1.6 Therapie

Therapeutisch kommen je nach Schweregrad neben einer Intensivierung (oder erneutem Beginn) der Immunsuppression insbesondere hochdosierte Kortikosteroide zum Einsatz. Bei fehlender Besserung kann eine Behandlung mit TNF-α-Antikörpern erwogen werden. Eine weitere Therapiemöglichkeit liefert zudem die extrakorporale Photophorese (ECP).

Darüber hinaus befinden sich Toxin-beladene Antikörper, die gegen NK-Zellen und T-Zellen gerichtet sind, in klinischer Forschung.

In vielen Fällen ist eine supportive Therapie notwendig. Dazu gehören Analgesie, Flüssigkeitssubstitution, parenterale Ernährung und antibiotische, antivirale oder antimykotische Therapie.

5.2 Chronische Graft-versus-Host-Reaktion

5.2.1 Klinik

Die chronische Graft-versus-Host-Reaktion tritt frühestens nach 100 Tagen auf. Sie wird begleitet von entzündlichen Veränderungen. Das klinische Erscheinungsbild ist vielfältig und kann ggf. wie eine Kollagenose imponieren. Häufig sind folgende Organe betroffen:

5.2.2 Diagnostik

Die Diagnose wird üblicherweise anhand der Klinik gestellt. Ist die Abgrenzung zu anderen Erkrankungen schwierig, sollte eine histologische Sicherung erfolgen. Die radiologische Diagnostik ist z.B. bei pulmonaler Manifestation wegweisend. Bei okulärer GvHR sollte eine ophtalmologische Mitbeurteilung erfolgen.

5.2.3 Therapie

Zur Therapie werden topische und systemische Kortikosteroide verabreicht. Schwere Verlaufsformen werden ähnlich wie die akute GvHR mit Immunsuppressiva oder ggf. extrakorporaler Photopherese behandelt. Bei Versagen der Erstlinientherapie kommt der ROCK2-Inhibitor Belumosudil in Betracht. Eine supportive Therapie mit z.B. Antiinfektiva, Physiotherapie oder psychologischer Betreuung ist ebenfalls sinnvoll.

6 Literatur

Diese Seite wurde zuletzt am 25. Januar 2009 um 23:08 Uhr bearbeitet.

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