Combrestatin

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1 Definition

Combretastatin A-4 und davon abgeleitete Verbindungen sind vielversprechende neue Wirkstoffe für die Therapie von Krebserkrankungen, insbesondere bei der Behandlung bisher resistenter Tumore.

2 Funktion

Combrestatine sollen Krebserkrankungen bekämpfen, indem sie selektiv die Blutgefäße von Tumoren zerstören. Dadurch können die Tumorzellen nicht mehr mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden, der Tumor stirbt ab.

Im Gegensatz zu bereits existierenden Angiogenese-Hemmern, wie Bevacizumab, verhindern Comretastatine nicht nur die Neubildung von Blutgefäßen, sondern zerstören bereits bestehende.

Ihre Wirkung entfalten Comretastatine, indem sie die Polymerisierung von Tubulin inhibieren und somit die Zellteilung hemmen. Die Ursache für die selektive Schädigung der Endothelzellen der Tumorgefäße ist Gegenstand intensiver Forschung. Wichtig hierbei ist vermutlich die Störung des VE-Cadherin/ beta-Catenin-Komplexes, der wichtig für Zell-Zell-Adhäsion der Endothelzellen ist. Des weiteren konnte eine Aktivierung von RhoA beobachtet werden, wahrscheinlich durch die Depolymerisation der Mikrotubuli ausgelöst. Die Aktivierung von RhoA bewirkt unter anderem die Aktivierung von Apoptose-einleitender Kinasen (SAPKs).

3 Aktueller Forschungsstand

Combretastatin besitzt eine hohe Toxizität bei Leukämien, Lungen- und Darmkrebs.

In klinischen Tests befinden sich zwei von Combretastatin A-4 abgeleitete Verbindungen: Dinatriumphosphat-Prodrug und Diphosphat-Prodrug.

3.1 Dinatriumphosphat-Prodrug

Dinatriumphosphat-Prodrug (Zybrestat, Fosbretabulin, Oxigene Inc.) ist besser wasserlöslich als Combretastatin A-4. Eine Phase-2-Studie zur Therapie des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms ist bereits abgeschlossen und ergab äußerst vielversprechende Ergebnisse.

3.2 Diphosphat-Prodrug

Diphosphat-Prodrug (Oxi4503) ist ein Catecholderivat. Bei verschiedenen Maustumoren war es in seiner antivaskulären und antitumoralen Wirkung Zybrestat überlegen. Vermutlich ist hierfür eine Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) durch die Catechol-Einheit verantwortlich.

Diphosphat-Prodrug befindet sich in der ersten Phase der klinischen Testung.

Autoren: https://flexikon.doccheck.com/de/index.php?title=Combrestatin&action=history

Quelle: https://flexikon.doccheck.com/de/Combrestatin

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