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Chronische myeloische Leukämie

Version vom 16. September 2019, 17:27 Uhr von Bijan Fink (Diskussion | Beiträge)

Synonym: CML

1 Definition

Als chronische myeloische Leukämie, kurz CML, wird eine maligne klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle im Knochenmark bezeichnet.

2 ICD-10-Code

  • C92.1 Chronische myeloische Leukämie, BCR/ABL-positiv
  • C92.2 Atypische CML, BCR/ABL neg
  • C94.8 Blastenkrise bei CML

3 Einteilung

siehe Hauptartikel: atypische CML

4 Epidemiologie

Die Inzidenz der CML beträgt ungefähr 1,2 - 1,5 pro 100.000 Einwohner und Jahr. In Deutschland erkranken dabei ca. 1.000 - 1.500 Personen pro Jahr. 60% der Patienten sind Männer.

Ein Viertel der Leukämiefälle bei Erwachsenen sind chronisch myeloisch. Die CML kommt zwar in allen Altersgruppen vor, besitzt aber einen Erkrankungsgipfel bei 55 - 65 Jahren. Bei Kindern ist die CML sehr selten. Nur 3 % der CML-Patienten sind unter 20 Jahre alt.

5 Ätiologie

Die genaue Ursache der chronisch myeloischen Leukämie ist unbekannt. Es liegt eine maligne Entartung der pluripotenten Stammzellen des Knochenmarks vor. Dabei existiert keine familiäre Häufung und keine eindeutigen Hinweise auf einen Zusammenhang zu einer Exposition gegenüber Toxinen, Düngemittel, Insektiziden oder Viren. Die chronische Exposition von Benzol kann jedoch unter bestimmten Voraussetzungen in Deutschland als Berufskrankheit anerkannt werden.

Nur selten tritt die CML sekundär nach Chemo- oder Strahlentherapie auf. Ionisierende Strahlung erhöht dosisabhängig das Risiko mit einem Maximum 5 bis 10 Jahre nach Exposition. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer CML bei Überlebenden der Atombombenabwürfe auf Hiroshima betrug 6,3 Jahre. Nach der Nuklearkatastrophe von Tschernobyl stieg die Inzidenz jedoch nicht an; vermutlich führen nur hohe Dosen zur einer CML.

6 Pathogenese

6.1 Translokation

Bei über 95 % der CML-Patienten liegt eine spezifische Chromosomenaberration vor, die balancierte reziproke Translokation t(9;22)(q34;q11). Sie führt zu einem besonders kurzem Chromosom 22, dem Philadelphia-Chromosom (Ph).

Dabei werden DNA-Sequenzen des Protoonkogens ABL1 (Abelson-Tyrosinkinase) von Chromosom 9 in die Region des Breakpoint Cluster Region-Gens (BCR) auf Chromosom 22 eingefügt. Das BCR-ABL-Fusionsgen kodiert nun für das onkogene Fusionsprotein BCR-ABL1, eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase. Diese bewirkt eine exzessive Proliferation und eine reduzierte Apoptose der CML-Zellen. Im Verlauf kommt es zur Suppression der physiologischen Hämatopoese. Normale Stammzellen können aber persistieren und nach effektiver Therapie wieder aktiv werden.

Die Translokation kann in myeloischen Zellen (incl. erythrozytären Zellen, Megakaryozyten und Monozyten), seltener in reifen B- und T-Zellen, jedoch nicht in Stromazellen des Knochenmarks oder in anderen Körperzellen nachgewiesen werden.

Zwar ist ein kausaler Zusammenhang von BCR-ABL1-Translokation und Entstehung von CML in experimentellen Modellen nachgewiesen. Jedoch können BCR-ABL1-Transkripte auch bei gesunden Personen gefunden werden. Daraus lässt sich schließen, dass BCR-ABL alleine keine CML auslöst. Vermutlich sind weitere molekulare Ereignisse oder eine fehlerhafte Immunerkennung von Zellen mit BCR-ABL notwendig.

6.2 Varianten

Es existieren verschiedene Mutationen des Fusionsgens, die auch eine therapeutische Relevanz besitzen. Je nach Molekulargewicht unterscheidet man drei Typen des Fusionsproteins. P210 ist die häufigste Form und wird von den Transkripten e13a2 und e14a2 kodiert.

Wenn eine kürzere BCR-Sequenz mit ABL1 fusioniert, entsteht das kleinere BCR-ABL1-Onkoprotein p190 (Transkript e1a2). Es findet sich nur selten bei einer CML und ist dann mit einer schlechteren Prognose verbunden. P190 kommt aber bei zwei Drittel der Patienten mit Ph-positiven akuter lymphatischer Leukämie (ALL) vor.

Die dritte Form p230 wird durch das Transkript e19a2 kodiert und ist mit einem indolenten Verlauf assoziiert.

7 Pathophysiologie

Die konstitutive Aktivierung von BCR-ABL1 führt zur Autophosphorylierung und Aktivierung zahlreicher Downstream-Signalwege, die unter anderem die Transkription und die Apoptose beeinflussen. Dabei bestehen zahlreiche Interaktionen z.B. mit Ras/Raf/MAPK-, JAK-STAT-, PI3K/Akt-Signalweg oder MYC. Das Verständnis dieser Signaltransduktionswege ist entscheidend für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze.

Langfristig führt die BCR-ABL-Tyrosinkinase zu einer genomischen Instabilität in der leukämischen Stammzelle. Folglich entstehen weitere Chromosomenaberrationen und Mutationen, z.B. Ph1-Duplikation, Isochromosom 17, Trisomie 8, Trisomie 19 oder Mutation in p53. Nach einigen Jahre entwickelt sich eine Dominanz des Zellklons, welcher das Philadelphia-Chromosom aufweist. Die normale Hämatopoese wird dadurch sukzessive unterdrückt.

8 Verlauf

Vor Einsatz spezifischer Therapieformen zeigte sich bei den meisten Patienten typischerweise ein dreistufiger Verlauf. Die vorherrschenden Symptome hängen insbesondere von der Verfügbarkeit und dem Zugang zur Gesundheitsversorgung ab.

In Deutschland wird die CML bei 50 – 60 % der Patienten zufällig im Rahmen routinemäßiger Blutuntersuchung gestellt. In Ländern mit schlechter Gesundheitsversorgung wird die CML erst spät bei Vorliegen von Symptomen bzw. Komplikationen diagnostiziert.

Die einzelnen Stadien können nach WHO-Definition 2016 oder anhand der Kriterien des European Leukemia Net (ELN) definiert werden.[1][2]

8.1 Chronische stabile Phase

Die CML beginnt mit der chronischen stabilen Phase (CP). Diese dauert 6 Monate bis 20 Jahre. 90 bis 95 % der Patienten befinden sich bei der Erstdiagnose in der CP.

Per definitionem finden sich im peripheren Blut ≤ 2 % und im Knochenmark ≤ 5 % Blasten.

8.2 Akzelerationsphase

Die Akzelerationsphase (AP) bezeichnet den Übergang zwischen der chronischen Phase und dem Blastenschub. Ursächlich sind vermutlich weitere chromosomale Veränderungen.

Die ELN definiert die Akzelerationsphase bei Vorliegen von mindestens einem Kriterium:

Die WHO definiert die Akzelerationsphase bei Vorliegen von mindestens einem der folgenden Kriterien:

  • persistierende oder ansteigende Leukozytose > 10.000/µl trotz Therapie
  • persistierende oder ansteigende Splenomegalie trotz Therapie
  • persistierende Thrombozytose > 1.000.000/µl trotz Therapie
  • persistierende Thrombopenie < 100.000/µl, therapieunabhängig
  • > 20 % Basophile im peripheren Blut
  • 10 - 19 % Blasten im peripheren Blut und/oder Knochenmark
  • zytogenetische Zusatzaberrationen in Philadelphia-Chromosom-positiven Zellen zur (z.B. Isochromosom 17)
  • jegliche neue klonale chromosomale Aberration einer Philadelphia-Chromosom-positiven Zellen unter Therapie
  • hämatologische Resistenz gegenüber dem ersten Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) oder kein komplettes hämatologisches Ansprechen auf den ersten TKI
  • jegliche hämatologische, zytogenetische oder molekulare Hinweise auf eine Resistenz gegenüber zwei sequenziell verabreichten TKIs
  • Auftreten von zwei oder mehr BCR-ABL1-Mutationen unter Therapie

8.3 Blastenkrise

Ohne Therapie kommt es typischerweise 3 bis 5 Jahre nach Erstdiagnose zur Blastenkrise. Dabei liegen nach WHO-Definition über 20 % Blasten, nach ELN-Einteilung über 30 % Blasten im Blut oder Knochenmark vor.

Ein weiteres diagnostisches Kriterium sowohl nach WHO als auch nach ELN ist der Nachweis einer Proliferation extramedullärer Blasten (z.B. in der Haut, im Weichteilgewebe oder in Form einer Osteolyse).

Der Verlauf der Blastenkrise ähnelt einer akuten Leukämie und endet unbehandelt rasch letal.

Dabei kommt es in zwei Drittel der Fälle zu einer myeloischen (selten erythrozytär, promyeloisch, monozytär, megakaryozytär), in einem Drittel zu einer lymphatischen Blastenkrise. Die Unterscheidung hat eine therapeutische Konsequenz, da die lymphathische Blastenkrise auf eine Chemotherapie nach ALL-Protokoll (Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason) in Kombination mit einem TKI ansprechen kann.

9 Klinisches Bild

Initial sind 50 % der Patienten in der chronisch stabilen Phase asymptomatisch. Je weiter die Erkrankung voranschreitet, desto eher treten die Symptome auf.

Leitsymptom der CML ist eine Leukozytose mit kontinuierlicher Linksverschiebung. Weitere Symptome bzw. Befunde sind unter anderem:

Da die exzessiv produzierten Granulozyten funktionstüchtig sind, kommt es im Gegensatz zur akuten Leukämie initial nicht zu rezidivierenden Infekten. In der Akzelerationsphase finden sich aufgrund der Zunahme unreifer BCR-ABL-positiver Blasten mit geringerem Differenzierungsvermögen immer weniger funktionsfähige reife Granulozyten. Dadurch steigt das Infektionsrisiko.

10 Komplikationen

Komplikationen entstehen durch die veränderte Zahl oder Funktion der peripheren Blutzellen. Eine Thrombozytose führt zu einem erhöhten Risiko für Thrombosen. Die Thrombopenie führt zu einer erhöhten Blutungsneigung. Außerdem kann durch Bindung des von-Willebrand-Faktors an Thrombozyten ein erworbenes von-Willebrand-Syndrom entstehen.

Da die Granulozyten und ihre Vorstufen gut verformbar sind, kommt es nur selten zu rheologischen Probleme. Bei extremer Leukozytose sind leukämische Thromben jedoch möglich. Entsprechende Manifestationen sind:

11 Diagnostik

11.1 Anamnese

Anamnestisch sollte nach oben genannten Symptomen gefragt werden, z.B. Abgeschlagenheit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Knochenschmerzen, Oberbauchschmerzen ===Körperliche Untersuchung=== Der häufigste körperliche Befund bei einer CML ist die Splenomegalie, die bei 20 - 70 % der Patienten vorzufinden ist. Eine Hepatomegalie findet sich in 10 bis 20 % der Fälle.

Selten entstehen als Folge der extramedullären Blutbildung kutane bzw. subkutane Läsionen, die Blasten enthalten. Letzteres ist ein Kriterium, welches eine Blastenkrise definiert.

Eher untypisch ist eine Lymphadenopathie, die nur in ca. 5 - 10 % der Fälle vorkommt.

Weitere körperlichen Befunde entstehen durch erwähnte Komplikationen, z.B. Sehstörungen bei Zentralvenenthrombose. Eine hohe Basophilie kann zur Histaminüberproduktion mit Pruritus, Diarrhoe und Hitzewallung führen.

11.2 Blutuntersuchung

Bei Verdacht auf eine CML sollte ein Differentialblutbild angefordert werden. Dabei fallen folgenden Befunde auf:

  • Anämie: Bei etwa 33 - 80 % der Patienten tritt eine meist milde Anämie auf.
  • Leukozytose insbesondere durch Vermehrung neutrophiler Granulozyten: Im Gegensatz zu anderen Formen der Leukämie tritt bei der CML immer eine erhebliche Erhöhung der Leukozyten auf. Die CML weist sogar die höchsten Leukozytenzahlen von allen Leukämien auf, zum Teil mit Werten über 500.000/µl. Hohe Leukozytenzahlen sind unter Umständen schon in Form einer breiten Leukozytenmanschette bei der Blutsenkung erkennbar.
  • Linksverschiebung: Es finden sich Leukozyten mit Dominanz von Neutrophilen und Vorhandensein aller Reifestufungen bis zum Myeloblasten (im Gegensatz zur leukämoiden Reaktion oder akuten Leukämie)
  • Basophilie, Eosinophilie: Häufig ist ein vermehrtes Auftreten von basophilen und eosinophilen Granulozyten zu beobachten.
  • Insbesondere intial zeigt sich in 50 % der Fälle eine erhöhte Thrombozytenzahl (Thrombozytose), in 10% der Fälle eine verminderte Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie), meist liegt auch eine Funktionsstörung der Plättchen (Thrombozytopathie) vor.

Im Verlauf entsteht eine Myelofibrose mit Verdrängung der normalen Hämatopoese. Folglich kommt es zur extramedullären Blutbildung z.B. in der Milz. Dabei können kernhaltige rote Vorstufen im peripheren Blut auftreten.

Weiterhin findet man erhöhte Plasmakonzentration von Vitamin B12, Harnsäure, LDH und Lysozym. Die BSG ist typischerweise erhöht.

Ein zytogenetischer Nachweis von BCR-ABL-Transkripten erfolgt per PCR.

11.3 Knochenmarkuntersuchung

Im Knochenmarkaspirat können zytologische, zytogenetische und zytochemische Untersuchungen durchgeführt werden:

Das Knochenmarkbiopsat wird histologisch untersucht. Neben einer Fibrose zeigt sich eine Vermehrung der Promyelozyten und Myelozyten.

11.4 Zytogenetische-molekularbiologische Untersuchung

Bei der klassischen CML kann das Philadelphia-Chromosom und das BCR-ABL-Fusionsgen mittels FISH oder RT-PCR nachgewiesen werden. Der Nachweis des Philadelphia-Chromosom bzw. von BCR-ABL-Transkripten sichert dabei Diagnose. Die Quantifizierung von BCR-ABL in Blut und Knochenmark dient auch dem Monitoring der Therapie.

Einige Patienten haben komplexe Translokationen (variantes Ph-Chromosom), bei denen weitere Chromosomen transloziert sind. Andere Patienten haben ein maskiertes Ph-Chromosom mit Translokation zwischen Chromosom 9 und einem anderen Chromosom als Chromosom 22. In diesen Fällen ist die Prognose und Therapie vergleichbar mit der klassischen CML.

Außerdem besitzen 5 - 10% der Ph-positiven Zellen weitere Aberrationen (z.B. Trisomie 8, Isochromosom 18, 17p-Deletion).

11.5 Immunphänotypisierung

Die Immunphänotypisierung dient der Charakterisierung der Blasten, insbesondere während der Blastenkrise. Dies hat eine Relevanz für das Ansprechen auf die Therapie und für die Prognose.

12 Differenzialdiagnosen

13 Therapie

Nach Sicherung der Diagnose sollte die Therapie in hämatologischen Zentren unter Teilnahme an kontrollierten klinischen Studien stattfinden. Das Ziel ist der Therapie ist eine weitgehende Normalisierung des Blutbildes im Sinne einer Remission.

Unter Umständen erfolgt vor Einleitung der spezifischen Therapie eine Fertilitätsberatung bei jungen Patienten mit Kinderwunsch über die Möglichkeit einer Spermien- oder Eizellen-Kryokonservierung. Bei noch unklarem BCR-ABL1-Status und Gefahr eines Hyperviskositätssyndrom kann Hydroxyurea in einer Dosis von 40 mg/kgKG eingesetzt werden.

13.1 Einteilung der Remission

Es werden verschiedene Formen der Remission unterschieden:

Remissionsform Kriterien
Komplette hämatologische Remission (CHR)
  • Leukozyten < 10.000/µl
  • Thrombozyten < 450.000/µl
  • Differenzialblutbild ohne granulozytäre Vorläufer (Myelozyt, Promyelozyt, Myeloblast)
  • < 5 % Basophile
  • nicht tastbare Milz
zytogenetische Remission (CCyR)
  • Keine CCyR: > 95 % Ph-positive Metaphasen
  • Minimal (minCyR): 66 - 95 %
  • Minor (mCyR): 36 - 65 %
  • Partiell (PCyR): 1 - 35 %
  • komplett: 0 %
molekulare Remission (CMR)‡
  • major (MMR): BCR-ABL1 < 0,1 %
  • tief (DMR):
    • MR 4.0: BCR-ABL1 < 0,01 % bei ABL1 > 10.000 und GUS > 24.000
    • MR 4.5: BCR-ABL1 < 0,00032 % bei ABL1 > 32.000 und GUS > 77.000
    • MR 5.0 BCR-ABL1 < 0,001 % bei ABL1 > 100.000 und GUS > 240.000

Die CMR wird in logarithmischen Stufen gemessen und standardisiert nach der internationalen Skala (IS) angegeben. Bei negativer PCR wird eine Mindestmenge an sogenannten Housekeeping-Genen definiert, nämlich ABL1 und β-Glucuronidase (GUS), um die Sensitivität der einzelnen Probe sicherzustellen.

13.2 Therapiemonitoring

Während der Therapie wird das Ansprechen durch ein hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Monitoring überprüft:

Art des Monitorings Verfahren  Zeitpunkt
Hämodynamisches Monitoring
  • Differenzialblutbild
  • Milzbefund
  • Erstdiagnose
  • alle zwei Wochen in den ersten drei Monaten
  • anschließend alle drei Monate bis zum Eintreten einer CHR
  • danach wenn klinisch erforderlich
Zytogenetisches Monitoring Heparinisiertes Knochenmark: Bestimmung des Anteils von Ph-positiven Zellen in mindestens 20 Metaphase-Zellen
  • Erstdiagnose
  • nach 3 und nach 6 Monaten
  • anschließend alle 6 Monate bis zur CCyR
  • außerdem bei Verdacht auf TKI-Resistenz und unklarer Zytopenie
Molekulares Monitoring 10 ml EDTA-antikoaguliertes Blut und RT-PCR zur Bestimmung der Menge der BCR-ABL-Transkripte bis zur MMR
  • Erstdiagnose
  • nach 3 und nach 6 Monaten
  • anschließend alle 3 Monate bis zur MMR
  • dann alle 3 Monate, bei stabiler DMR alle 3 bis 6 Monate
  • nach Absetzen des TKIs alle 4 Wochen in ersten 6 Monaten, dann alle 6 Wochen in den nächsten 6 Monaten, zuletzt alle 3 Monate

13.3 Erstlinientherapie

Bei BCR-ABL-positiver CML in der chronischen Phase erfolgt die Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren. Mögliche Präparate sind:

Imatinib ist ein TKI der ersten Generation, welcher spezifisch die BCR-ABL1-Tyrosinkinase hemmt. Es wird in einer Dosierung von 400 mg pro Tag per os eingesetzt.

Die anderen TKIs gehören zur zweiten Generation:

  • Nilotinib inhibiert zusätzlich PDGFR und KIT und wird in einer Dosierung von 2 x 300 mg/d p.o. verabreicht.
  • Dasatinib ist ein Multikinase-Inhibitor mit Wirkung auf ABL1, SRC, PDGFR und KIT. Die typische Dosierung beträgt 100 mg/d p.o.
  • Bosutinib ist ein SRC/ABL1-Hemmer und wird in einer Dosierung von 400 mg/d p.o. eingesetzt

Unter TKI-Therapie müssen zum Teil schwerwiegende Nebenwirkungen beachtet werden.

Die Wahl des Präparats ist abhängig vom Alter und Geschlecht, von Komorbiditäten, dem Nebenwirkungsprofil und der Risikoeinschätzung. Therapiekontrollen erfolgen durch das zytogenetische und molekulare Monitoring. Dabei wird fast immer eine CHR erreicht. Imatinib führt in ca. 60 % der Fälle zu einer MMR. Die neueren TKI führen zwar nicht zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebensrate, jedoch zu einer höheren Rate an molekularen Remissionen, bei Nilotinib z.B. in ca. 77 % der Fälle.

Die 1-Jahres-Überlebensrate unter Therapie liegt zwischen 91 und 99 %, die 5-Jahres-Überlebensrate bei 90 bis 92 %, die 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate bei 80 bis 90 %.

Zur Verhinderung von Resistenzen müssen Unterdosierungen oder Unterbrechungen der TKI-Einnahme vermieden werden. Kombinationstherapien mit anderen Medikamenten (z.B. pegyliertes Interferon-alpha) werden aktuell (2019) in Studien untersucht.

Es existieren definierte Kriterien für ein Therapieansprechen (nach ELN): Im optimalen Fall ist die Lebenserwartung fast normal, bei Versagen des Therapieansprechens sollte rasch eine Mutationsanalyse, ein Absetzen des bisherigen TKIs und ein Wechsel auf ein alternatives Präparat erfolgen. Ein fünffacher Anstieg der BCR-ABL1-Transkripte mit Verlust der MMR bedeutet immer ein Therapieversagen.

Zeitraum Optimales Ansprechen  Therapieversagen
Nach 3 Monaten Ph < 35 % und/oder BCR-ABL1 < 10 % Keine CHR und/oder Ph > 95 %
Nach 6 Monaten Ph 0 % und/oder BCR-ABL < 1 % Ph > 35 % und/oder BCR-ABL1 > 10 %
Nach 12 Monaten Ph < 0,1 % Ph > 1 % und/oder BCR-ABL > 1 %

Bei CML-Patienten in chronischer Phase kann ein Absetzen der TKIs nach speziellen Mindestvoraussetzungen erwogen werden, unter anderem wenn eine CMR seit über 2 Jahren besteht. Dabei ist ein engmaschiges molekulares Monitoring wichtig. Nach ungefähr 5 Jahren schwankt die Rezidivrate zwischen 50 und 60 %. Bei 30 % der Patienten tritt nach Absetzen der TKI ein akutes Entzugssyndrom mit Muskel- und Gelenkschmerzen auf. Hierbei können nichtsteroidales Antirheumatika und Glukokortikoide helfen.

13.4 Zweitlinientherapie

Bei Versagen der Erstlinientherapie erfolgt eine BCR-ABL-Mutationsanalyse, um eine passende Zweitlinientherapie zu finden. Dabei kommen folgend Therapieansätze in Frage:

  • Imatinib 400 - 800 mg/d
  • Nilotinib 2 x 300 - 400 mg/d
  • Dasatinib 100 mg/d
  • Bosutinib 400 - 600 mg/d
  • Ponatinib: 15 – 45 mg/d

Ponatinib ist ein TKI, der neben BCR-ABL auch KIT hemmt. Bei Vorliegen der T315I-Mutation ist es aktuell (2019) das einzige wirksame Präparat. In chronischer Phase bei Patienten mit dieser Mutation kann Ponatinib in 70 % der Fälle eine CCyR erzielen, in der Akzelerationsphase in 56 %, bei Vorliegen einer Blastenkrise in 29 %. Typische Nebenwirkungen sind Thrombopenie, Erhöhung der Lipase bis hin zur Pankreatitis, Hautausschläge und arterielle Komplikationen (Myokardinfarkt, Schlaganfall, pAVK).

Auch für die Zweitlinientherapie existieren ELN-Kriterien für ein Therapieansprechen.

13.5 Allogene Stammzelltransplantation

Bei unzureichendem Ansprechen auf die Erst- und/oder Zweitlinientherapie kommt weiterhin als potentiell kurative Behandlung eine allogene Stammzelltransplantation (SZT) in Frage. Je früher sie durchgeführt wird, desto besser ist die Prognose. Daher sollte die Indikationsstellung möglichst früh in folgenden Situationen erfolgen:

Art der Indikation Zeitpunkt
Familienspendersuche
  • Bei Erstdiagnose bei Patienten in Blastenkrise oder bei prognostisch ungünstigen Zusatzaberrationen
  • Bei Versagen von TKI bei allen geeigneten Patienten
Fremdspendersuche (falls kein Familienspender vorliegt)
  • Bei Erstdiagnose bei Patienten in Blastenkrise
  • Bei TKI-Versagen bei Patienten in Akzelerationsphase oder Blastenkrise, bei T315I-Mutation oder bei hämatologischer Resistenz auf Imatinib
  • Während und nach der Therapie mit Zweitlinien-TKI bei allen Patienten nach TKI-Versagen und EBMT-Risikoscore von 1 – 2
Durchführung der SZT
  • Nach Diagnose bei Patienten mit Akzelerationsphase oder Blastenkrise oder Vorbehandlung mit TKI
  • Bei TKI-Versagen bei Patienten nach Progress in Akzelerationsphase oder Blastenkrise oder bei Patienten mit T315I-Mutation
  • Bei Versagen von Zweitlinien-TKI bei allen geeigneten Patienten

EMBT-Score (Gratwohl-Score): Kriterien sind der Spendertyp (HLA-identischer oder kompatibler unverwandter Spender), das Erkrankungsstadium, das Alter, die Geschlechtskombination sowie die Zeit von Diagnose bis Transplantation.

Die 10-Jahres-Überlebensrate nach allogener SZT beträgt ungefähr 55 %. Je nach Situation kann vorher eine myeloablative Konditionierung mittels hochdosierter Chemotherapie notwendig sein. Die Frühmortalität beträgt in diesem Fall 30 %, ohne myeloablativer Konditionierung 15 %. Bei Fremdspendern ist die therapiebedingte Mortalität höher. Andere Stammzellquellen (z.B. Nabelschnurblut) kommen nur im Rahmen klinischer Studien in Frage.

13.6 Rezidiv nach Stammzelltransplantation

Bei einem Rezidiv nach SZT kommen folgende Maßnahmen zum Einsatz:

13.7 Akzelerationsphase

Bei Patienten, die sich in der Akzelerationsphase befinden und vorher bereits mit einem TKI vorbehandelt wurden, wird je nach Mutationsstatus ein alternativer TKI verwendet. Bei Patienten ohne Vorbehandlung kommen folgende Behandlungen in Frage:

  • Imatinib 600 – 800 mg/d p.o.
  • Bosutinib 400 - 600 mg/d p.o.
  • Dasatinib 100 - 140 mg/d p.o.
  • Nilotinib 2 x 400 mg/d

Grundsätzlich kann bei geeigneten Patienten und Spenderverfügbarkeit eine allogene Stammzelltransplantation erwogen werden.

13.8 Blastenkrise

Bei myeloischer Blastenkrise helfen Hydroxyurea, Cytarabin und ggf. Anthrazykline, während bei der lymphatischen Form Vincristin und Dexamethason eingesetzt werden.

Weiterhin kommen wie bei der Akzelerationsphase alle TKIs (außer Nilotinib) und eine allogene SZT in Frage.

13.9 Tumorlyse

Um ein Tumorlysesyndrom zu vermeiden, sollte je nach kardialer und renaler Situation initial 2,5 bis 3 Liter Flüssigkeit pro Tag getrunken bzw. intravenös appliziert werden. Mit Natriumbikaronat kann der pH-Wert des Urins auf 6,4 und 6,8 eingestellt werden. Allopurinol erhöht das Risiko eines Nierenversagens aufgrund einer Akkumulation von Xanthin und sollte daher nur bei Patienten mit symptomatischer Hyperurikämie verwendet werden.

13.10 Schwangerschaft

Eine Schwangerschaft ist unter TKI-Therapie nicht möglich. Eine Therapieunterbrechung ist nur bei stabiler DMR zu empfehlen. Alternativ kann Interferon angewendet werden, sollte allerdings in der Stillphase absetzen werden.

13.11 Omacetaxin

Omacetaxin-Mepessucinat (Synribo®) ist ein Proteinsynthesehemmer, der BCR-ABL1 vermutlich noch selektiver hemmt. In Deutschland ist es aktuell (2019) nicht zugelassen, in den USA zur CML-Behandlung in der chronischen und akzelerierten Phase bei Versagen vom mindestens zwei TKIs.

14 Prognose

Selbst bei Vorliegen einer CMR ist die CML wahrscheinlich nicht komplett geheilt, da ganz frühe leukämische Stammzellen nicht ausgelöscht werden. Eine allogene SZT kann zur Heilung führen, jedoch sorgen TKIs inzwischen für eine fast normale Lebenserwartung, sodass die CML als indolente Erkrankung angesehen werden kann.

Für die klinische Einschätzung der Prognose existieren drei Scores[3]

  • EURO-Score nach Sokal und Hasford: basiert auf Daten vor Einführung der TKI-Therapie
  • EUTOS-Score: nutzt den Anteil der Basophilen im peripheren Blut und die Milzgröße zum Diagnosezeitpunkt für die Vorsage des Erreichens einer CCyR
  • ELTS-Score: aktuell (2019) empfohlener Prognosescore

Vor Einführung der TKIs lag die mediane Überlebenszeit unter Behandlung mit Hydroxyurea, Busulfan und Interferon-alpha bei 3 bis 7 Jahren, die 10-Jahres-Überlebensrate bei 30 %. Die jährliche Mortalität in ersten beiden Jahren lag bei 10 %, anschließend bei 15 – 20

15 Literatur

  • Harrisons Innere Medizin Suttorp N, Möckel M, Siegmund B et al.; 19. Auflage. 2016; ABW Wissenschaftsverlag
  • Herold, G.: Innere Medizin 2019. Köln: Gerd Herold, 2018
  • Onkopedia Leitlinie, Stand Juni 2018, abgerufen am 16.09.2019

16 Quellen

  1. Arber DA et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia, Blood 2016 127:2391-2405, abgerufen am 16.09.2019
  2. ELN, abgerufen am 16.09.2019
  3. CML-Scores, abgerufen am 16.09.2019

Diese Seite wurde zuletzt am 7. Dezember 2020 um 13:05 Uhr bearbeitet.

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