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Aprataxin wird beim Menschen durch das Gen APTX codiert. Dieses befindet sich auf [[Chromosom 9]] an [[Genlokus]] q21.1. Es besteht aus 20 [[Exon]]s. APTX gehört zur Histidin-Triad Superfamilie (HIT). Dies ist eine diverse Gruppe von [[Hydrolase]]n und [[Transferase]]n, die in einem ähnlichen Mechanismus Nukleotid-Addukte oder [[Nukleosid]]monophosphate von Proteinen oder der DNA entfernen.<ref name="molecular">Rass, U., Ahel, I. & West, S. C. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2662222/ Molecular mechanism of DNA deadenylation by the neurological disease protein aprataxin.] J Biol Chem 283, 33994-34001, doi:10.1074/jbc.M807124200 (2008).</ref>
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Aprataxin wird beim Menschen durch das [[Gen]] ''APTX'' codiert. Dieses befindet sich auf [[Chromosom 9]] an [[Genlokus]] q21.1. Es besteht aus 20 [[Exon]]s.
  
 
==Biochemie==
 
==Biochemie==
Aprataxin besteht aus 342 [[Aminosäure]]n, welche drei [[Domäne]]n bilden. Am [[N-Terminus]] befindet sich eine „Forkhead associated“-Domäne (FHA-Domäne) und am [[C-Terminus]] eine [[Zinkfinger]]-Domäne. Dazwischen befindet sich die Histidin-Triade-Domäne. FHA ist vermittelt die Bindung an das Gerüstproteine [[XRCC1]], [[XRCC4]] und einer [[Ligase]]. Die Histindin-Triade bildet das [[aktives Zentrum|aktive Zentrum]] von Aprataxin.<ref>Hirano, M. et al. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17315206 DNA single-strand break repair is impaired in aprataxin-related ataxia.] Ann Neurol 61, 162-174, doi:10.1002/ana.21078 (2007).</ref>
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APTX gehört zur Histidin-Triad Superfamilie (HIT), eine diverse Gruppe von [[Hydrolase]]n und [[Transferase]]n, die in einem ähnlichen Mechanismus Nukleotid-Addukte oder [[Nukleosid]]monophosphate von Proteinen oder der DNA entfernen.<ref name="molecular">Rass, U., Ahel, I. & West, S. C. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2662222/ Molecular mechanism of DNA deadenylation by the neurological disease protein aprataxin.] J Biol Chem 283, 33994-34001, doi:10.1074/jbc.M807124200 (2008).</ref>
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Aprataxin besteht aus 342 [[Aminosäure]]n, die drei [[Domäne]]n bilden. Am [[N-Terminus]] befindet sich eine „Forkhead associated“-Domäne (FHA-Domäne) und am [[C-Terminus]] eine [[Zinkfinger]]-Domäne. Dazwischen befindet sich die Histidin-Triade-Domäne. FHA vermittelt die Bindung an die [[Gerüstprotein]]e [[XRCC1]], [[XRCC4]] und eine [[Ligase]]. Die Histindin-Triade bildet das [[aktives Zentrum|aktive Zentrum]] von Aprataxin.<ref>Hirano, M. et al. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17315206 DNA single-strand break repair is impaired in aprataxin-related ataxia.] Ann Neurol 61, 162-174, doi:10.1002/ana.21078 (2007).</ref>
  
 
==Funktion==
 
==Funktion==
Aprataxin bindet an die Gerüstproteine XRCC1 und XRCC4, welche ebenfalls an Ligasen binden können. Es wird ein AMP-Aprataxin Zwischenprodukt gebildet, in dem Aprataxin die [[Phosphodiesterbindung]] zwischen beiden angreift. Durch [[Hydrolyse]] wird AMP schließlich von Aprataxin abgespalten und ein legierbares 5'-Ende entsteht.<ref name="molecular"/>
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Aprataxin bindet an die Gerüstproteine XRCC1 und XRCC4, die ebenfalls an Ligasen binden können. Es wird ein AMP-Aprataxin Zwischenprodukt gebildet, in dem Aprataxin die [[Phosphodiesterbindung]] zwischen beiden angreift. Durch [[Hydrolyse]] wird AMP schließlich von Aprataxin abgespalten und ein legierbares 5'-Ende entsteht.<ref name="molecular"/>
  
 
==Klinische Bedeutung==
 
==Klinische Bedeutung==
Eine [[Mutation]] im Aprataxin Gen ist verantwortlich für die [[neurodegenerativ]]e Erkrankung [[Ataxia Oculomotor Apraxia]]. Die Krankheit ähnelt dem [[Louis-Bar-Syndrom]] und ist gekennzeichnet durch [[Kleinhirnatrophie]] und [[sensomotorisch]]er [[Neuropathie]]. Die spezifische Anfälligkeit von [[Neuron|neuronalen Zellen]] für fehlerhafte Ligationsprozesse kann möglicherweise auf erhöhten [[Oxidativer Stress|oxidativen Stress]] zurückgeführt werden. Diese Beschädigungen akkumulieren und lösen die Erkrankung aus.<ref>Rass, U., Ahel, I. & West, S. C. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17276982 Actions of aprataxin in multiple DNA repair pathways.] J Biol Chem 282, 9469-9474, doi:10.1074/jbc.M611489200 (2007).</ref>
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Eine [[Mutation]] im Aprataxin Gen ist verantwortlich für die [[neurodegenerativ]]e Erkrankung [[ataxia with oculomotor apraxia]]. Die Krankheit ähnelt dem [[Louis-Bar-Syndrom]] und ist durch eine [[Kleinhirnatrophie]] und eine [[sensomotorisch]]e [[Neuropathie]] gekennzeichnet. Die spezifische Anfälligkeit von [[Neuron|neuronalen Zellen]] für fehlerhafte Ligationsprozesse kann möglicherweise auf erhöhten [[Oxidativer Stress|oxidativen Stress]] zurückgeführt werden. Diese Beschädigungen akkumulieren und lösen die Erkrankung aus.<ref>Rass, U., Ahel, I. & West, S. C. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17276982 Actions of aprataxin in multiple DNA repair pathways.] J Biol Chem 282, 9469-9474, doi:10.1074/jbc.M611489200 (2007).</ref>
  
 
==Quellen==
 
==Quellen==

Version vom 15. Mai 2018, 16:40 Uhr

Synonyme: Forkhead-Associated Domain Histidine Triad-Like Protein, FHA-HIT, AXA1, AOA1, APTX
Englisch: aprataxin

1 Definition

Aprataxin ist ein Enzym in Eukaryoten. Es entfernt kovalent gebundene Adenylatgruppen vom 5'-Ende der DNA, welche die Reparatur eines Strangbruchs verhindern.

2 Hintergrund

Fehlerhafte Ligation kann zu einem adenylierten 5'-Ende innerhalb eines Einzel- oder Doppelstrangbruchs führen. Dieses entsteht, da innerhalb des Ligationsprozesses Adenosinmonophosphat (AMP) zeitweise kovalent an die DNA gebunden wird. Geschieht diese Adenylierung jedoch bevor das 5'-Ende verfügbar ist, bricht hier die Ligation ab und das unlegierbare AMP Zwischenprodukt verbleibt in der DNA.

3 Genetik

Aprataxin wird beim Menschen durch das Gen APTX codiert. Dieses befindet sich auf Chromosom 9 an Genlokus q21.1. Es besteht aus 20 Exons.

4 Biochemie

APTX gehört zur Histidin-Triad Superfamilie (HIT), eine diverse Gruppe von Hydrolasen und Transferasen, die in einem ähnlichen Mechanismus Nukleotid-Addukte oder Nukleosidmonophosphate von Proteinen oder der DNA entfernen.[1]

Aprataxin besteht aus 342 Aminosäuren, die drei Domänen bilden. Am N-Terminus befindet sich eine „Forkhead associated“-Domäne (FHA-Domäne) und am C-Terminus eine Zinkfinger-Domäne. Dazwischen befindet sich die Histidin-Triade-Domäne. FHA vermittelt die Bindung an die Gerüstproteine XRCC1, XRCC4 und eine Ligase. Die Histindin-Triade bildet das aktive Zentrum von Aprataxin.[2]

5 Funktion

Aprataxin bindet an die Gerüstproteine XRCC1 und XRCC4, die ebenfalls an Ligasen binden können. Es wird ein AMP-Aprataxin Zwischenprodukt gebildet, in dem Aprataxin die Phosphodiesterbindung zwischen beiden angreift. Durch Hydrolyse wird AMP schließlich von Aprataxin abgespalten und ein legierbares 5'-Ende entsteht.[1]

6 Klinische Bedeutung

Eine Mutation im Aprataxin Gen ist verantwortlich für die neurodegenerative Erkrankung ataxia with oculomotor apraxia. Die Krankheit ähnelt dem Louis-Bar-Syndrom und ist durch eine Kleinhirnatrophie und eine sensomotorische Neuropathie gekennzeichnet. Die spezifische Anfälligkeit von neuronalen Zellen für fehlerhafte Ligationsprozesse kann möglicherweise auf erhöhten oxidativen Stress zurückgeführt werden. Diese Beschädigungen akkumulieren und lösen die Erkrankung aus.[3]

7 Quellen

  1. 1,0 1,1 Rass, U., Ahel, I. & West, S. C. Molecular mechanism of DNA deadenylation by the neurological disease protein aprataxin. J Biol Chem 283, 33994-34001, doi:10.1074/jbc.M807124200 (2008).
  2. Hirano, M. et al. DNA single-strand break repair is impaired in aprataxin-related ataxia. Ann Neurol 61, 162-174, doi:10.1002/ana.21078 (2007).
  3. Rass, U., Ahel, I. & West, S. C. Actions of aprataxin in multiple DNA repair pathways. J Biol Chem 282, 9469-9474, doi:10.1074/jbc.M611489200 (2007).

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