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Allopurinol: Unterschied zwischen den Versionen

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== Definition ==
 
== Definition ==
'''Allopurinol''' ist ein [[Urikostatikum]], welches durch Beeinflussung des [[Purin]]-Abbaus zu [[Harnsäure]], u.a. die Symptome der [[Gicht]] lindern kann und zur Dauerbehandlung dieser Erkrankung eingesetzt wird.
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'''Allopurinol''' ist ein [[Urikostatikum]], das durch Beeinflussung des [[Purin]]-Abbaus zu [[Harnsäure]] u.a. die Symptome der [[Gicht]] lindern kann und zur Dauerbehandlung dieser Erkrankung eingesetzt wird.
  
== Handelsnamen ==
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==Chemie==
Allopurinol ist unter folgenden Handelsnamen erhältlich:
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Allopurinol besitzt folgende [[Strukturformel | Strukturformeln]], die miteinander im [[Keto-Enol-Tautomerie | tautomeren]] Gleichgewicht stehen:  
* Zyloric®
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* Allobeta®
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* Allowieb®
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* Bleminol®
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* Cellidrin®
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* Uripurinol®
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* Jenapurinol®
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* Foligan®
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* Remid®
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== Wirkung ==
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Allopurinol hemmt das Schlüsselenzyms [[Xanthinoxidase]] reversibel und vermindert somit den Abbau von [[Hypoxanthin]] und [[Xanthin]]. Somit fällt weniger Harnsäure an.
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===Purin-Abbau===
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Der [[Schmelzpunkt]] liegt bei etwa 350 °C (es schmilzt unter Zersetzung). Allopurinol ist ein weißes, kristallines [[Pulver]], das sehr schwer [[löslich]] in [[Wasser]] und [[Ethanol]] und unlöslich in [[Chloroform]] und [[Ether]] ist. Es löst sich jedoch in [[Dimethylformamid]] (DMF) und verdünnten [[Base | Basen]].
Purinnukleotide -> Hypoxanthin -> Xanthin -> Harnsäure -> Urin
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Allopurinol hat die [[Summenformel]] C<sub>5</sub>H<sub>4</sub>N<sub>4</sub>O und eine [[molare Masse]] von 136,11 g/[[mol]].
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== Wirkmechanismus ==
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Allopurinol ist ein [[Strukturanalogon]] des Hypoxanthins und somit [[Substrat]] der Xanthinoxidase. Es wird enzymatisch in [[Oxipurinol]] (Alloxanthin) umgewandelt. Der Enzym-Oxipurinol-Komplex ist sehr stabil, sodass Allopurinol in der Literatur häufig als [[Selbstmordsubstrat]] bezeichnet wird. Jedoch wird der Komplex langsam abgebaut, sodass korrekterweise eine [[pseudoirreversible Hemmung]] vorliegt.
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Da dies zu einer dosisabhängigen [[Autoinhibition]] des Enzyms führen würde und aus anderen Gründen wird inzwischen ein anderer Hauptwirkungsmechanismus vermutet: Allopurinol wird durch die [[Aldehyddehydrogenase|Aldehydoxidoreduktase]] sowie durch [[Cytochrom P450|Cytochrom P450-Enzyme]] zu Oxipurinol umgewandelt, welches anschließend die Xanthinoxidase hemmt.<ref> Day RO et al. [https://link.springer.com/article/10.2165%2F00003088-200746080-00001 Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Allopurinol and Oxypurinol], Clin Pharmacokinet (2007) 46: 623, abgerufen am 03.09.2019</ref><ref> Mirzaei S et al. [https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2016/ra/c6ra19197e/unauth#!divAbstract Mechanistic study of allopurinol oxidation using
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aldehyde oxidase, xanthine oxidase and cytochrome P450 enzymes], RSC Adv., 2016,6, 109672-109680, abgerufen am 03.09.2019</ref>
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Folglich steigt die [[Plasmakonzentration]] der wasserlöslichen Vorstufen Hypoxanthin und Xanthin, welche dann [[renal]] ausgeschieden werden. Außerdem wird Hypoxanthin unter anderem zu [[Inosin]] und [[Inosinmonophosphat]] umgewandelt. Dies führt zur Hemmung der [[Amidophosphoribosyltransferase]] und der [[Purinbiosynthese]]. Ingesamt kommt es somit zu einer Abnahme des Harnsäure-Spiegels im Blut.
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Allopurinol ist indiziert bei einer Hyperurikämie, definiert durch einen Harnsäure-Spiegel über 6 mg/dl (Frauen) bzw. 6,8 mg/dl (Männer). Man unterscheidet eine primäre von einer sekundären Hyperurikämie:
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* Primäre Hyperurikämie: meist [[idiopathisch]], selten aufgrund eines Enzymmangels (z.B. [[Lesch-Nyhan-Syndrom]])
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* Sekundäre Hyperurikämie im Rahmen einer anderen Grunderkrankung, unter anderem bei
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** Gabe von [[Schleifendiuretikum|Schleifendiuretika]] und [[Thiazid]]e
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** [[Niereninsuffizienz]]
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** [[Ketoazidose]], [[Laktatazidose]]
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** [[Dehydratation]]
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** [[Tumorlysesyndrom]] (z.B. bei [[Leukämie]]n oder nach Therapie mit [[Zytostatika]] oder [[Bestrahlung]])
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** [[Hämolytische Anämie|hämolytischer Anämie]]
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** [[Morbus von Gierke]]
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Entsprechend wird Allopurinol auch bei durch Hyperurikämie verursachten Erkrankungen eingesetzt, z.B. bei [[Gicht]] oder [[Uratnephropathie]].
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Allopurinol kann auch [[prophylaktisch]] angewendet werden:
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* Prophylaxe von [[Calciumoxalatstein]]en bei Hyperurikämie
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* Prophylaxe einer Hyperurikämie bei Tumoren bzw. Zytostatikatherapie
  
 
== Nebenwirkung ==
 
== Nebenwirkung ==
 
Mögliche Nebenwirkungen sind:  
 
Mögliche Nebenwirkungen sind:  
* Störungen innerhalb des Magen-Darm-Trakts
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* Störungen des [[Magen-Darm-Trakt]]s
* generalisierte [[Vaskulitis]] (selten)
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* [[Leukopenie]]
 
* [[Leukopenie]]
 
* [[Polyneuropathie]]
 
* [[Polyneuropathie]]
* allergische Hautreaktionen (zB. [[toxische epidermale Nekrolyse]])
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* [[Allergische Reaktion|allergische Hautreaktionen]] bis hin zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen ([[idiosynkratisch]]e Allopurinol-Hypersensitivitätsreaktion)
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** Erhöhte [[Leberwert|Leber-]] und [[Nierenwert]]e, [[Exanthem]], [[Vaskulitis]], [[Eosinophilie]], [[Myelosuppression]]
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** bei 2 % der Patienten, meist mild und reversibel
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** vereinzelt bis hin zur [[toxische epidermale Nekrolyse|toxischen epidermalen Nekrolyse]]
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** bei Hautreaktionen sofort Therapiepause, bei leichten Beschwerden nach Abklingen niedrigdosierte Fortführung möglich, bei erneutem Auftreten Therapieabbruch
  
Beim Gichterkrankten ist die renale Ausscheidung der Harnsäure bereits überlastet. Durch die Gabe von Allopurinol fällt [[Alloharnsäure]] an; die renale Sekretion wird noch weiter belastet. Ein akuter Harnsäure-Rückstau kann somit zunächst einen akuten Gichtanfall zu Therapie-Beginn auslösen, bevor die hemmende Wirkung einsetzt.
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Beim Gichterkrankten ist die [[renal]]e Ausscheidung der Harnsäure bereits überlastet. Durch die Gabe von Allopurinol fällt [[Alloharnsäure]] an. Die renale Sekretion wird noch weiter belastet. Ein akuter Harnsäurerückstau kann somit zunächst einen [[Akuter Gichtanfall|akuten Gichtanfall]] zu Therapiebeginn auslösen, bevor die hemmende Wirkung einsetzt. Entsprechend sollte auf eine ausreichende [[Diurese]] geachtet und ggf. prophylaktisch [[Colchicin]] verabreicht werden.
 
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== Anwendungsgebiete ==
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* [[Hyperurikämie]] (> 8,5 mg/dl)
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* [[Gicht]]
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* [[Urat-Nephropathie]]
+
* sekundäre Hyperurikämie
+
* Prophylaxe von Calciumoxalatsteinen
+
* [[Harnsäurenephropathien]]
+
* angeborene Enzymmangelkrankheiten (zB. [[Lesh-Nyhan-Syndrom]])
+
  
 
== Kontraindikationen ==
 
== Kontraindikationen ==
* [[Niereninsuffizienz]]
+
* Vorsicht bei [[Niereninsuffizienz]] (Dosisanpassung notwendig)
 
* [[Schwangerschaft]] (strenge Indikationsstellung)
 
* [[Schwangerschaft]] (strenge Indikationsstellung)
  
 
== Interaktionen mit anderen Medikamenten ==
 
== Interaktionen mit anderen Medikamenten ==
* [[Zytostatika]]: Blutbildveränderungen
+
* [[oral]]e [[Antikoagulans|Antikoagulantien]]: verstärkte [[Antikoagulation]]
* [[Theophyllin]]: Steigerung der Wirkung von Theophyllin
+
* [[Zytostatikum|Zytostatika]]: Additive Knochenmarkstoxizität mit erhöhtem Risiko von [[Blutbild]]veränderungen
* Purinmetabolite (zB. [[Azathioprin]]): Dosisreduktion der Metabolite
+
* [[Purinanalogon|Purinanaloga]] (z.B. [[Azathioprin]], [[Mercaptopurin]]): Abbauhemmung mit erhöhter Toxizität der Purinanaloga, daher Dosisreduktion empfohlen
* [[orale Antikoagulantien]]: verstärkte Wirkung der Hämostase-Hemmer
+
* [[Theophyllin]]: Abbauhemmung mit verstärkter Theophyllinwirkung
 +
* Thiaziddiuretika: Verminderte Allopurinolwirkung
 +
 
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==Quellen==
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<references/>
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[[Fachgebiet:Arzneimittel]]
 
[[Fachgebiet:Innere Medizin]]
 
[[Fachgebiet:Innere Medizin]]
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[[Fachgebiet:Pharmakologie]]
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[[Tag:3D-Molekül]]
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[[Tag:Analgetika]]
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[[Tag:Gicht]]
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[[Tag:Urikostatikum]]

Aktuelle Version vom 3. September 2019, 09:14 Uhr

Handelsnamen: Zyloric®, Allobeta®, Uripurinol®, Allowieb® u.v.a.
IUPAC: 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol

1 Definition

Allopurinol ist ein Urikostatikum, das durch Beeinflussung des Purin-Abbaus zu Harnsäure u.a. die Symptome der Gicht lindern kann und zur Dauerbehandlung dieser Erkrankung eingesetzt wird.

2 Chemie

Allopurinol besitzt folgende Strukturformeln, die miteinander im tautomeren Gleichgewicht stehen:

Der Schmelzpunkt liegt bei etwa 350 °C (es schmilzt unter Zersetzung). Allopurinol ist ein weißes, kristallines Pulver, das sehr schwer löslich in Wasser und Ethanol und unlöslich in Chloroform und Ether ist. Es löst sich jedoch in Dimethylformamid (DMF) und verdünnten Basen.

Allopurinol hat die Summenformel C5H4N4O und eine molare Masse von 136,11 g/mol.

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3 Wirkmechanismus

Die Xanthinoxidase ist das Schlüsselenzym des Purinabbaus und oxidiert Hypoxanthin und Xanthin zu Harnsäure, welche anschließend mit dem Urin ausgeschieden wird.

Allopurinol ist ein Strukturanalogon des Hypoxanthins und somit Substrat der Xanthinoxidase. Es wird enzymatisch in Oxipurinol (Alloxanthin) umgewandelt. Der Enzym-Oxipurinol-Komplex ist sehr stabil, sodass Allopurinol in der Literatur häufig als Selbstmordsubstrat bezeichnet wird. Jedoch wird der Komplex langsam abgebaut, sodass korrekterweise eine pseudoirreversible Hemmung vorliegt.

Da dies zu einer dosisabhängigen Autoinhibition des Enzyms führen würde und aus anderen Gründen wird inzwischen ein anderer Hauptwirkungsmechanismus vermutet: Allopurinol wird durch die Aldehydoxidoreduktase sowie durch Cytochrom P450-Enzyme zu Oxipurinol umgewandelt, welches anschließend die Xanthinoxidase hemmt.[1][2]

Folglich steigt die Plasmakonzentration der wasserlöslichen Vorstufen Hypoxanthin und Xanthin, welche dann renal ausgeschieden werden. Außerdem wird Hypoxanthin unter anderem zu Inosin und Inosinmonophosphat umgewandelt. Dies führt zur Hemmung der Amidophosphoribosyltransferase und der Purinbiosynthese. Ingesamt kommt es somit zu einer Abnahme des Harnsäure-Spiegels im Blut.

4 Indikationen

Allopurinol ist indiziert bei einer Hyperurikämie, definiert durch einen Harnsäure-Spiegel über 6 mg/dl (Frauen) bzw. 6,8 mg/dl (Männer). Man unterscheidet eine primäre von einer sekundären Hyperurikämie:

Entsprechend wird Allopurinol auch bei durch Hyperurikämie verursachten Erkrankungen eingesetzt, z.B. bei Gicht oder Uratnephropathie.

Allopurinol kann auch prophylaktisch angewendet werden:

  • Prophylaxe von Calciumoxalatsteinen bei Hyperurikämie
  • Prophylaxe einer Hyperurikämie bei Tumoren bzw. Zytostatikatherapie

5 Nebenwirkung

Mögliche Nebenwirkungen sind:

Beim Gichterkrankten ist die renale Ausscheidung der Harnsäure bereits überlastet. Durch die Gabe von Allopurinol fällt Alloharnsäure an. Die renale Sekretion wird noch weiter belastet. Ein akuter Harnsäurerückstau kann somit zunächst einen akuten Gichtanfall zu Therapiebeginn auslösen, bevor die hemmende Wirkung einsetzt. Entsprechend sollte auf eine ausreichende Diurese geachtet und ggf. prophylaktisch Colchicin verabreicht werden.

6 Kontraindikationen

7 Interaktionen mit anderen Medikamenten

8 Quellen

  1. Day RO et al. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Allopurinol and Oxypurinol, Clin Pharmacokinet (2007) 46: 623, abgerufen am 03.09.2019
  2. Mirzaei S et al. [https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2016/ra/c6ra19197e/unauth#!divAbstract Mechanistic study of allopurinol oxidation using aldehyde oxidase, xanthine oxidase and cytochrome P450 enzymes], RSC Adv., 2016,6, 109672-109680, abgerufen am 03.09.2019
Mein Tipp: Glaub nicht alles, was in Lehrbüchern steht.
#7 am 06.09.2019 von Dr. Frank Antwerpes (Arzt | Ärztin)
Gast
Tatsächlich, im Löffler-Petrides steht es so. Dürfte aber, wie schon geschrieben wurde, fragwürdig sein. Im Mutschler und im Aktories konnte ich auch nichts dergleichen finden.
#6 am 05.09.2019 von Gast (Student/in der Pharmazie)
@gast Yep, aus dem Löffler
#5 am 04.09.2019 von Tom Kunze (Student/in der Humanmedizin)
Yes, hab auch nochmal recherchiert. In vielen Pharmakologie- aber auch Biochemie-Lehrbüchern (z.B. Löffler-Petrides) wird Allopurinol als Suizidinhibitor bezeichnet; scheint jedoch nicht korrekt zu sein. Danke für die Rückmeldung
#4 am 03.09.2019 von Bijan Fink (Arzt | Ärztin)
Gast
Da der aktive Metabolit Oxipurinol, den die Xanthinoxidase aus Allopurinol macht, wieder vom Enzym dissoziiert, wenn auch langsam, handelt es sich bei Allopurinol nicht um einen Suizidinhibitor. Literatur: Inhibitors of Xanthine Oxidase: Scaffold Diversity and Structure‐Based Drug Design, G. Luna et al., ChemMedChem 2019 https://doi.org/10.1002/cmdc.201900034 @Tom Kunze: Hattest du das aus einem Lehrbuch? Wenn ja, würde mich interessieren aus welchem.
#3 am 02.09.2019 von Gast (Student/in der Pharmazie)
Danke für den Hinweis !
#2 am 02.09.2019 von Bijan Fink (Arzt | Ärztin)
Allopurinol ist doch eigentlich ein Suizidinhibitor
#1 am 27.08.2019 von Tom Kunze (Student/in der Humanmedizin)

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