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Tuberkulose

Synonyme: Tb, Tbc, Morbus Koch, Schwindsucht bzw. Lungenschwindsucht
Englisch: tuberculosis

1 Definition

Tuberkulose ist eine Infektionskrankheit, die durch Bakterien des Mycobacterium-tuberculosis-Komplexes ausgelöst wird. Die Erkrankung betrifft hauptsächlich die Lunge.

2 Einteilung

2.1 ...nach Infektionsstadium

  • Latente tuberkulöse Infektion: Erstinfektion mit erfolgreicher Eindämmung der Erreger, jedoch Persistenz im Organismus.
  • Primärtuberkulose: Organmanifestation nach Erstinfektion
  • Postprimärtuberkulose (Sekundärtuberkulose): Reaktivierte Tuberkulose, die zeitliche Latenz kann mehrere Jahrzehnte betragen.

2.2 ...nach Nachweisbarkeit der Keime im Sputum

  • Offene Tuberkulose: Keime im Sputum nachweisbar
  • Geschlossene Tuberkulose: Keine Keime im Sputum nachweisbar

2.3 ...nach Organbefall

3 Erreger

Die Tuberkulose wird v.a. durch Mycobacterium tuberculosis (sensu stricto) ausgelöst. Das eng verwandte Mycobacterium africanum kommt überwiegend bei Patienten in West-, Zentral- und Ostafrika vor. Der Zoonoseerreger Mycobacterium bovis war ursprünglich die wichtigste Ursache der durch nicht pasteurisierte Milch übertragenen Tuberkulose und ist derzeit verantwortlich für ca. 150.000 Fälle, davon 50 % in Afrika. Mycobacterium bovis ist typischerweise resistent gegenüber Pyrazinamid. Sehr selten werden andere Bakterien des Mycobacterium-tuberculosis-Komplexes isoliert, vor allem bei Patienten mit Immundefizienz.

Mykobakterien besitzen eine speziell aufgebaute Zellwand mit viel Mykolsäure, die ihnen eine hohe Säurefestigkeit und Resistenz gegenüber den meisten Antibiotika verleiht. Das Genom von Mycobacterium tuberculosis umfasst 4.043 Gene, die für 3.993 Proteine kodieren.

4 Epidemiologie

Vermutlich ist etwa ein Viertel der Weltbevölkerung mit Bakterien des Mycobacterium-tuberculosis-Komplex infiziert. Es wird geschätzt, dass hiervon 5 bis 10 % eine behandlungspflichtige Tuberkulose entwickeln. Jährlich kommt es zu über 10 Millionen Neuerkrankungen. Davon treten 95 % in Entwicklungsländern auf. In insgesamt sieben Ländern traten 64 % aller Neuerkrankungen auf: Indien, Indonesien, China, den Philippinen, Pakistan, Nigeria und Südafrika. Zwei Drittel der Fälle treten bei Männern auf und jedes Jahr erkranken über 1 Million Kinder.

Die Anzahl der jährlichen Todesfälle durch Tuberkulose wird mit etwa 2 Millionen beziffert, wobei ca. 20 % gleichzeitig mit HIV infiziert sind. Damit ist die Tuberkulose die häufigste behandelbare bakterielle Infektionskrankheit, die zum Tode führt. Armut, mangelnde Gesundheitsversorgung, die HIV-Koinfektion und die Verbreitung von Antibiotikaresistenzen sind entscheidende epidemiologische Faktoren der Tuberkulose.

Im Jahr 2016 wurden in Deutschland rund 6.000 Tuberkulose-Fälle registriert. Das entspricht einer Inzidenz von 7,2 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner. Im Jahr 2019 wurden 4.791 Fälle gemeldet (Inzidenz 5,8 pro 100.000).

5 Übertragung

5.1 Aerogene Übertragung

Die Übertragung erfolgt fast immer aerogen durch Tröpfcheninfektion: Durch Husten und Niesen übertragen Patienten mit infektiöser offener Lungentuberkulose die Erreger. Die Kontagiosität ist jedoch deutlich geringer als bei anderen durch Aerosole übertragenen Infektionskrankheiten. Einer der wichtigsten Risikofaktoren für die Übertragung sind entsprechend dichte Menschenansammlungen in schlecht belüfteten Räumen.

Tuberkulosepatienten mit kavernöser Lungentuberkulose oder Kehlkopftuberkulose, deren Sputum mikroskopisch sichtbare säurefeste Bakterien enthält (Sputum positiv), spielen die bedeutendste Rolle für die Ausbreitung der Tuberkulose. HIV-infizierte Patienten bilden häufig keine Kavernen aus, sodass deren Infektiosität vermindert sein kann. Patienten mit nur in der Kultur nachgewiesener Tuberkulose ohne sichtbare Bakterien im Sputumausstrich sind weniger infektiös, können aber für bis zu 20 % der Übertragung verantwortlich sein. Patienten mit kulturell negativer Lungentuberkulose oder extrapulmonaler Tuberkulose sind meist nicht infektiös.

5.2 Andere Übertragungswege

Eine Infektion durch nicht pasteurisierte, mit Mykobakterien kontaminierte Milch ist prinzipiell möglich, jedoch in Mitteleuropa nicht mehr von Bedeutung, da der Rinderbestand weitgehend tuberkulosefrei ist. Weitere Übertragungswebe, z.B. über die Haut oder die Plazenta, sind ungewöhnlich und epidemiologisch nicht relevant.

6 Risikofaktoren

Die Pathogenese und der Verlauf nach einer Infektion mit Tuberkuloseerregern hängt im Wesentlichen von der Anzahl und Virulenz der Erreger und der individuellen Abwehrlage ab. Risikofaktoren für eine aktive Tuberkulose sind unter anderem:

7 Manifestation

Entwickelt sich nach erfolgter Infektion eine Erkrankung, spricht man von einer Primärtuberkulose. Sie wird v.a. bei Kindern in den ersten Lebensjahren sowie bei abwehrgeschwächten Menschen beobachtet. Die primäre Tuberkulose kann schwer und disseminiert verlaufen, ist im Allgemeinen jedoch nicht hoch infektiös.

Bei einer später im Leben erworbenen Infektion ist die Chance größer, dass die Infektion (zumindest vorübergehend) vom Immunsystem kontrolliert werden kann. Allerdings können die Erreger jahrelang persistieren und sich schließlich reaktivieren.

Insgesamt entwickeln ca. 10 % aller infizierten Personen im weiteren Leben eine aktive Tuberkulose, 50 % davon innerhalb von 18 Monaten nach Infektion. Das Risiko ist bei HIV-Infektion deutlich erhöht. Auch Reinfektionen bei bereits infizierten Personen, insbesondere in Gebieten mit hohen Übertragungsraten, können die Ausbildung einer aktiven Tuberkulose begünstigen. Bis zu einem Drittel der aktiven Tuberkulosefälle sind eher auf eine kürzlich zurückliegende Infektion als auf eine Reaktivierung einer alten latenten Tuberkulose zurückzuführen.

8 Pathogenese

Die Tuberkulose löst nur eine relativ geringe Immunreaktion des Wirts aus, da die Wachse und Lipide der äußeren Zellwand der Bakterien nur schwach immunogen sind. Die Erreger bilden auch keine Toxine, die als Antigen wirken könnten. Durch die Wachshülle und seine geringe Stoffwechselaktivität "maskiert" sich Erreger gegenüber dem Immunsystem. Als Folge dieser Anpassung an das menschliche Immunssystem wachsen Mykobakterien allerdings vergleichsweise langsam.

8.1 Initialstadium

Nur weniger als 10 % der inhalierten, erregerhaltigen Tröpfchen erreicht die Alveolen, wo die Phagozytose durch Alveolarmakrophagen erfolgt. Auf verschiedenen Wegen verhindern die Erreger ihren Abbau (z.B. Hemmung der Phagolysosom-Bildung, Blockade der Autophagie). Anschließend beginnt die Replikation, die zur Ruptur des Makrophagen und zur Freisetzung des bakteriellen Inhalts führen kann. Nicht infizierte Phagozyten, die absterbende Makrophagen aufnehmen, werden selbst infiziert und tragen zur Ausbreitung der Infektion bei.

Im Initialstadium breitet sich Mycobacterium tuberculosis über die Lymphgefäße aus und dringt in weitere Bereiche der Lunge oder andere Organe vor. In diesem Stadium findet ein starkes Wachstum in naiven, nicht aktivierten Makrophagen statt. Zugang zum Parenchym erhält der Erreger vermutlich über Infektion von Epithelzellen oder indem Makrophagen das Epithel durchqueren. Dann beginnen infizierte dendritische Zellen oder Monozyten damit, das Mykobakterium in das Lymphsystem zu transportieren. Diese Zellen migrieren in die drainierenden Lymphknoten und präsentieren dort den T-Zellen die mykobakteriellen Antigene. Zu diesem Zeitpunkt werden die zellvermittelte und die humorale Immunität initiiert. Diese Initialphase der Infektion ist i.d.R. asymptomatisch.

8.2 Spezifische Immunreaktion

Etwa 2–4 Wochen nach Infektion bilden sich zwei verschiedene Formen der Immunreaktion aus:

Beide Mechanismen können das Wachstum der Mykobakterien hemmen. Mit Ausbildung der spezifischen Immunität und Anhäufung von aktivierten Makrophagen am Ort der Primärinfektion entstehen Granulome bzw. Tuberkulome. Diese bestehen aus Lymphozyten und aktivierten Makrophagen, die sich zu Epitheloidzellen und Langhans-Riesenzellen differenzieren. Im Zentrum entsteht eine verkäsende Nekrose. Durch den geringen Sauerstoffgehalt und niedrigen pH-Wert in der Nekrose wird das Erregerwachstum gehemmt. Einige der Läsionen können zu diesem Zeitpunkt durch Fibrosierung abheilen und anschließend verkalken.

Eine latente Tuberkulose entwickelt sich aus einem dynamischen Gleichgewicht zwischen Mikroorganismus und Wirt. Latente Infektion und manifeste Erkrankung stellen ein Kontinuum dar. Bisher (2021) existieren keine systemischen Biomarker, die es erlauben vorherzusagen, bei welchen Patienten eine Progression auftreten wird.

Extrapulmonale Läsionen durchlaufen die gleichen Reaktionsphasen wie in der Lunge, die meisten heilen allerdings ab. Bei Kleinkindern mit einer noch nicht voll ausgebildeten natürlichen Immunabwehr kann die hämatogene Aussaat z.B. zu einer Miliartuberkulose oder einer tuberkulösen Meningitis führen.

8.2.1 Makrophagenaktivierung

Makrophagen, welche die bakteriellen Antigene prozessiert haben, stimulieren T-Lymphozyten zur Produktion von Lymphokinen. Nur durch T-Lymphozyten bzw. Zytokine (IFN-γ TNF-α) stimulierte Makrophagen können phagozytierte Mykobakterien abtöten.

Während die Makrophagen und T-Zellen (v.a. CD4-T-Zellen) die entscheidende Funktion bei der Abwehr von Mycobacterium tuberculosis ausüben, spielt die humorale Abwehr nur eine untergeordnete Rolle. Die von Alveolarmakrophagen ausgeschütteten Zytokine sind neben der Granulombildung auch für viele systemische Effekte (Fieber, Gewichtsverlust) verantwortlich.

8.2.2 Verzögerte Hypersensitivitätsreaktion

Bei ausgeprägter verzögerter Hypersensitivitätsreaktion kommt es zu einer Zerstörung des umliegenden Lungengewebes. Bronchialwände und Blutgefäße werden infiltriert und zerstört, sodass Kavernen entstehen, in denen Mykobakterien gut wachsen können. Das verflüssigte, erregerreiche Material wird über das Bronchialsystem drainiert.

Die verzögerte Hypersensitivitätsreaktion ist die Grundlage für den Tuberkulin-Hauttest (s.u.). Die verzögerte Hypersensitivitätsreaktion induziert zwar eine protektive Immunität, ermöglicht aber keinen sicheren Schutz vor einer Reaktivierung. Patienten, die bereits wegen einer aktiven Tuberkulose behandelt wurden, können durch einen neuen Mycobacterium-tuberculosis-Stamm reinfiziert werden.

9 Genetik

Genetische Faktoren spielen eine wichtige Rolle in der angeborenen, unspezifischen Resistenz gegenüber einer Infektion bzw. der Entwicklung einer aktiven Tuberkulose. Insbesondere NRAMP1 auf Chromosom 2 reguliert die Resistenz bzw. Empfindlichkeit gegenüber Mykobakterien. Weitere Polymorphismen betreffen verschiedene Allele von MHC, IFN-γ, Vitamin-D-Rezeptor und IL-1.

Weiterhin spielt das Chemokin MCP-1 (Makrophagen-Chemoattraktorprotein-1) eine Schlüsselrolle. Personen mit bestimmten genetisch bedingten MCP-1-Varianten - kodiert auf dem Genlokus 17q11.2 - erkranken fünfmal so häufig wie Personen mit der Normalvariante. Die Mutation des MCP-1-Gens führt dazu, dass der Körper zu viel MCP-1 bildet. Das wiederum blockiert in den Monozyten die Produktion von Interleukin-12p40. Durch das Fehlen dieses Botenstoffs kann sich die Infektion leichter ausbreiten.

10 Klinik

10.1 Symptome

Bei Erstinfektion kommt es nach einer Inkubationszeit von 6-8 Wochen zu unspezifischen Symptomen wie:

Die Erstinfektion kann jedoch auch asymptomatisch verlaufen, was die Diagnosestellung erschwert.

Bei Ausbildung eines tuberkulösen Primärkomplexes (Ghon-Komplex) oder bei primär pulmonalem Verlauf können hinzutreten:

10.2 Verlaufsformen

Die Inkubationszeit beträgt Wochen bis Monate. Eine offene Lungentuberkulose tritt meist 6 Monate nach einer Infektion auf. Der Zeitraum zwischen Erstinfektion und einer positiven Tuberkulinreaktion beträgt im Mittel 6 Wochen (4 bis 12 Wochen). Reaktivierungen latenter Herde können noch nach Jahrzehnten auftreten.

Eine Tuberkulose kann sich in den verschiedenen Stadien der Erkrankung auf mannigfaltige Weise präsentieren. Mögliche Verlaufsformen in den einzelnen Phasen sind:

Eine Sonderform ist die Silikotuberkulose.

11 Diagnostik

11.1 Anamnese und Untersuchung

Die Verdachtsdiagnose einer Tuberkulose ergibt sich aus der Zusammenschau von Anamnese und körperlicher Untersuchung. Anamnestisch sind insbesondere infizierte Kontaktpersonen, frühere Verdachtsmomente oder Manifestationen einer Tuberkulose und eine orientierende Beurteilung des Immunstatus zu erheben.

Klinisch stehen die unspezifischen Symptome, eventuell ergänzt durch pulmonale Symptome im Vordergrund. Bei labormedizinischen Untersuchungen kann als unspezifisches Zeichen eine erhöhte BSG festzustellen sein.

11.2 Bildgebung

Ein Röntgen-Thorax kann einen Primärkomplex, Simon-Spitzenherde oder Assmann-Frühinfiltrate aufdecken. Bei begründetem Verdacht auf eine frische oder stattgehabte Infektion sollte die Röntgenaufnahme in nahem zeitlichen Abstand (z.B. 3 Monate) wiederholt und/oder durch eine Computertomographie ergänzt werden, die bezüglich kleinster Läsionen sensitiver ist.

11.3 Hauttest

Ein Tuberkulin-Hauttest (Mendel-Mantoux-Test) ist ein nicht beweisender, jedoch einfach durchzuführender Test mit intrakutaner Applikation von gereinigten Erregerextrakten. Das Testergebnis kann frühestens nach 2 Tagen beurteilt werden. Die Reaktion beruht auf einem Ansprechen sensibilisierter T-Lymphozyten. Weder Sensitivität noch Spezifität des Hauttests sind für die Diagnose einer Tuberkulose ausreichend. Er ist also oft falsch-negativ und kann zudem durch eine stattgehabte BCG-Impfung falsch-positiv werden.

11.4 Mikrobiologische Diagnostik

Zur Sicherung der Diagnose sollte ein Erregernachweis angestrebt werden. Dazu muss für die mikrobiologische Diagnostik erregerhaltiges Material gewonnen werden. Geeignet sind:

Die Diagnostik kann auf mehreren Wegen parallel ablaufen. Mögliche Methoden sind PCR, Bakterienkultur und mikroskopischer Nachweis.

11.4.1 PCR

Eine positive PCR lässt auf das Vorliegen einer Erkrankung mit Erregern des Mycobacterium-tuberculosis-Komplex schließen. Für den Test sind folgende Schritte nötig:

  1. Sputum, Bronchial-Lavage etc. unter Ausschluß von Kontaminationsmöglichkeiten gewinnen
  2. Entfernen von Inhibitoren (Zentrifugieren, Waschen)
  3. Inaktivierung der Keime durch Hitzebad
  4. Lyse zum Freisetzen der DNA
  5. Qualitätskontrolle: Aktivieren von Negativkontrolle und Kalibrator
  6. DNA-Amplifikation (Thermocycler)
  7. Detektion mittels spezifischer Gensonden und Messung, z.B. mit der MEIA-Methode

Bei dringendem Verdacht auf eine infektiöse Tuberkulose ist die PCR stets auch aus forensischen Gründen indiziert, da bis zum Verstreichen des kulturellen Ergebnisses (z.T. mehrere Wochen) von einem Indexfall bereits multiple (vermeidbare) Sekundärfälle ausgegangen sein können. Die PCR ersetzt die mikroskopische Untersuchung. Die Kultur muss zusätzlich angesetzt werden, da sie als Substrat für die Resistenzprüfung dient. Die PCR auf Erreger-DNA sollte durch eine Kontrolle bestätigt werden.

11.4.2 Kultureller Nachweis

Zunächst müssen die Proben vorbehandelt werden. Dies umfasst die Dekontamination des Untersuchungsmaterials mit N-Acetyl-L-Cystein-NaOH und die Zentrifugation. Anschließend wird das Sediment auf Nährmedien eingebracht. Bei einer Bakterienkultur mit Antibiogramm schließt eine negative Kultur eine Tuberkulose nicht aus, eine positive Kultur ist beweisend.

11.4.2.1 Flüssigmedium

Testprinzip: Falls Mykobakterien im Nährmedium vorkommen (modifiziertes Kirchner-Medium mit Vitaminkomplex für beschleunigtes Wachstum), wandelt das Redox-System der Mykobakterien das farblose Terazoliumsalz in ein wasserunlösliches, stabiles rosa bis violettes Formazan um. Ein Farbumschlag in dem Fläschchen der Flüssigkultur weist auf Mykobakterien hin.

Andere Keime werden durch das Nährmedium und das Antibiotikagemisch supprimiert (PACT= Polymyxin B, Amphotericin B, Carbenicillin, Trimethoprim). Etwa 10 Bakterien/ml reichen aus, um ein positives Ergebnis zu erzielen.

11.4.2.2 Festmedien

Eine Kultivierung auf festem Nährboden nimmt über 4 Wochen in Anspruch, in Flüssigmedien (BACTEC-Verfahren) kann der Nachweis innerhalb von 2 Wochen gelingen. Es werden ca. 100 Bakterien/ml benötigt, um ein positives Ergebnis zu erzielen.

11.4.3 Mikroskopischer Nachweis

Nach der Anreicherung ist die Mikroskopie von Untersuchungsmaterial mit der Ziehl-Neelsen-Färbung möglich. Die Nachweisgrenze ist hoch, es müssen mindestens 104 Keime/ml vorhanden sein, um ein positives Ergebnis zu erhalten. Ein negativer Befund schließt eine Tuberkulose nicht aus, ein positiver Befund ist nicht beweisend. Zwischen Tuberkulosebakterien und ubiquitär vorkommenden Mykobakterien kann nicht unterschieden werden.

11.5 Immunologische Diagnostik

Der γ-Interferon-Test (Interferon-gamma-release-assay, IGRA) ermöglicht einen schnellen und zuverlässigen Nachweis. Er liefert eine gute Sensitivität und Spezifität und ist unabhängig von einer evtl. stattgehabten BCG-Impfung. Der IGRA entwickelt sich aktuell mehr und mehr zum Goldstandard der Tuberkulosediagnostik - immer mit paralleler mikrobiologischer Diagnostik.

12 Therapie

Die Behandlung der Tuberkulose erfolgt mit einer Mehrfachkombination von Antibiotika, sogenannten Tuberkulostatika, über mehrere Monate.

siehe Hauptartikel: Medikamentöse Therapie der Tuberkulose.

Flankiert wird die Tuberkulosetherapie durch Mitbehandlung eventuell vorliegender Begleiterkrankungen, die eine Immundefizienz bewirken. In die gleiche Richtung zielen das Einstellen eines Nikotinabusus bzw. Alkoholismus.

13 Antibiotikaresistenz

Das vermehrte Auftreten von bakteriellen Antibiotikaresistenzen hat die Behandlung der Tuberkulose in den letzten Jahren deutlich erschwert. Auslöser ist der falsche oder unkontrollierte Einsatz der verfügbaren Tuberkulostatika. Auf dieser Basis hat man Sonderformen der Tuberkulose definiert. Dazu zählen:

Insgesamt ereignen sich 47 % der Fälle mit MDR-Tb in Indien, China und den Ländern der ehemaligen Sowjetunion.

Weltweit könnten etwa 9,5 % der MDR-TB-Fälle tatsächlich XDR-Fälle sein, aber die überwiegende Zahl dieser Erkrankungen wird nicht diagnostiziert, da zuverlässige Methoden zur Empfindlichkeitstestung fehlen und die Laborkapazitäten ausgeschöpft sind.

14 Prävention

  • Quarantäne von Patienten mit offener Tuberkulose
  • Ausrottung der Rindertuberkulose

Eine Impfung mit dem derzeit verfügbaren BCG-Impfstoff wird nicht empfohlen.

15 Prognose

Bei adäquater Behandlung ist eine durch Tuberkulose in den meisten Fällen heilbar. Unbehandelt versterben ca. ein Drittel innerhalb von einem Jahr nach Diagnosestellung und 50-65 % innerhalb von 5 Jahren. Von den nach 5 Jahren noch lebenden, unbehandelten Patienten weisen ca. 60 % eine Spontanremission aus, während die restlichen Personen weiterhin Bakterien ausscheiden.

16 ICD10-Codes

  • A15: Tuberkulose der Atmungsorgane, bakteriologisch oder histologisch gesichert
  • A16: Tuberkulose der Atmungsorgane, weder bakteriologisch noch histologisch gesichert
  • A17: Tuberkulose des Nervensystems
  • A18: Tuberkulose sonstiger Organe
  • A19: Miliartuberkulose

Diese Seite wurde zuletzt am 21. Juni 2021 um 08:19 Uhr bearbeitet.

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