Monoklonale Gammopathie

Englisch: monoclonal gammopathy

1 Definition

Monoklonale Gammopathie ist eine Paraproteinämie mit vermehrten normalen oder fragmentierten Immunglobulinen, die meist funktionslos sind und von einem Klon lymphoider Zellen gebildet werden.

2 Ätiologie

Die häufigste Ursache einer monoklonalen Gammopathie ist die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS).

Eine unkontrollierte Proliferation einer maligne transformierten Plasmazelle führt ebenfalls zu einer monoklonalen Gammopathie. Dazu zählen einige Non-Hodgkin-Lymphome wie zum Beispiel:

• Multiples Myelom (MM)
• Smouldering Myelom (SMM)
• Morbus Waldenström
• POEMS-Syndrom
• Schwerkettenkrankheiten

Weiterhin sind viele andere Erkrankungen mit einer monoklonalen Gammopathie assoziiert, dazu gehören:

• AL-Amyloidose
• Schnitzler-Syndrom
• Hyper-IgD-Syndrom
• Pyoderma gangraenosum
• Chronische lymphatische Leukämie oder sonstige Lymphome
• Nicht lymphatische Neoplasien wie z.B. Chronische myeloische Leukämie, Mammakarzinom, Kolonkarzinom
• Leberzirrhose
• Sarkoidose
• Parasitosen
• Morbus Gaucher
• Chronische Cholezystitis
• Osteomyelitis
• Tuberkulose
• HIV-Infektion
• zahlreiche Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Myasthenia gravis, Kälteagglutininkrankheit, perniziöse Anämie
• Bei immusupprimierten Patienten nach Organtransplantation, sowie selten nach allogener Stammzelltransplantation
• Lichen myxödematosus
• nekrobiotisches Xanthogranulom
• Skleromyxödem
• Sweet-Syndrom

3 Klinik

Je nach Erkrankung ergeben sich ganz unterschiedliche Symptome. So sind zum Beispiel die meisten Patienten mit einem MGUS zunächst asymptomatisch, während bei einem multiplen Myelom Knochenschmerzen, Müdigkeit und Schwäche auftreten können. Der Morbus Waldenström zeigt sich meist mit einer Epistaxis, Sehstörungen sowie periphere Neuropathie, Schwindel und Kopfschmerzen.

4 Diagnostik

Eine monoklonale Gammopathie ist meist ein Zufallsbefund, der primär durch eine stark beschleunigte BSG und ein erhöhtes Gesamteiweiß im Serum auffallen kann. In der Serumeiweißelektrophorese erkennt man eine Erhöhung der Gammafraktion (sogenannter "M-Gradient") im Sinne einer Paraproteinämie. Bei der Diagnostik eines Myeloms muss man bedenken, dass der M-Gradient beim Bence-Jones-Myelom und beim asekretorischen Myelom fehlen kann. Weiterhin ist der M-Gradient beim IgA-Myelom oft in den Beta-Bereich verschoben. Zur genauen Typisierung des monoklonalen Immunglobulins ist eine Immunfixationselektrophorese des Serums oder in manchen Fällen des Urins notwendig. Hierbei ist der Immunglobulin-Isotyp feststellbar:

• häufig monoklonales IgG, IgA oder IgM
• seltener IgD oder IgE
• möglich sind auch nur die freien Leichtketten κ oder λ
• sowie nur die Schwerketten von IgA, IgD, IgE, IgG oder IgM.

Außerdem können freie Leichtketten quantitativ im Serum gemessen werden. Die weitere Basisdiagnostik umfasst:

• Differenzialblutbild
• Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure
• Transaminasen (AST, ALT), alkalische Phosphatase, aPTT
• CRP
• LDH
• β2-Mikroglobulin im Serum
• qualitativer Test auf Eiweiß im Urin zum Ausschluss einer Bence-Jones-Proteinurie

Je nach Verdachtsdiagnose kann eine Hepatitis- und HIV-Diagnostik sowie rheumatologische und weitergehende neurologische Untersuchungen notwendig sein. Bei Hinweisen auf eine knöcherne Beteiligung (Knochenschmerzen, Hyperkalzämie) kann ein Low-dose-Ganzkörper-CT oder MRT Osteolysen detektieren.

Zur endgültigen Diagnostik ist meist eine Knochenmarkpunktion erforderlich.

5 Differenzialdiagnosen

5.1 MGUS

Die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) ist eine Labordiagnose und hat per se keinen Krankheitswert. Die Betroffenen haben keine Symptome, jedoch kann eine MGUS die Vorstufe eines Multiplen Myeloms, Morbus Waldenström oder eines anderen Non-Hodgkin-Lymphoms sein. Ein MGUS wird nicht therapiert und ist definiert durch:

• monoklonales Protein im Serum unter 30 g/l
• klonale Plasmazellen im Knochenmark unter 10%
• monoklonales Protein im Urin < 500 mg pro 24h (beim Leichtkettentyp)
• keine Endorganschäden (CRAB-SLiM-Kriterien)
• abnormalen freien Leichtketten-Quotienten (beim Leichtkettentyp)

5.2 Smouldering Myelom

Bei dieser Erkrankung werden die Kriterien eines Multiplen Myeloms nicht erfüllt. Sie wird ebenfalls nicht therapiert und ist definiert durch:

• monoklonales Protein im Serum über 30 g/l und/oder
• klonale Plasmazellen im Knochenmark über 10 jedoch unter 60% und/oder
• monoklonales Protein im Urin über 500 mg pro 24h (beim Leichtkettentyp)
• keine Endorganschäden (CRAB-SLiM-Kriterien)

5.3 MGRS

Bei der monoklonalen Gammopathie renaler Signifkanz (MGRS) werden die Kriterien eines multiplen Myeloms ebenfalls nicht erfüllt, jedoch haben die Patienten Symptome durch die Ablagerung von Paraproteinen in der Niere. Nach Diagnosestellung wird eine Chemotherapie empfohlen.

5.4 Symptomatisches Multiples Myelom

Hierbei handelt es sich um ein therapiepflichtiges malignes B-Zell-Lymphom, das bei über 60% klonalen Plasmazellen im Knochenmark oder bei Vorliegen eines SLiM-Kriteriums diagnostiziert werden kann. Weiterhin kann die Diagnose gestellt werden bei:

• Endorganschäden (CRAB-Kriterien),
• über 10% klonalen Plasmazellen im Knochenmark und/oder
• nachweisbarem monoklonalen Protein im Serum und/oder im Urin

5.5 Solitäres Plasmozytom

Das solitäre Plasmozytom ist eine Sonderform des multiplen Myeloms, bei der weder monoklonales Protein im Serum noch im Urin obligat nachweisbar ist. Definiert ist es durch

• bioptisch gesicherte klonale Plasmazellen
• singuläre Knochenmanifestation im MRT oder CT
• klonale Plasmazellen im Knochenmark unter 10%

5.6 Sonstige

• Plasmazellleukämie: Bei dieser Form der Leukämie treten über 2 x 10⁹ klonale Plasmazellen pro Liter Blut und/oder über 20% Plasmazellen im Differentialblutbild auf. Man unterscheidet eine primäre Plasmazellleukämie von einer sekundären Form, die als Progression eines bekannten Multiplen Myeloms auftritt.
• POEMS-Syndrom: Bei Vorliegen eines MGUS meist vom Lambda-Subtyp zusammen mit einer Polyneuropathie auf, muss an das POEMS-Syndrom gedacht. Weitere Symptome sind unter anderem Ödeme oder sklerotische Knochenläsionen.
• Morbus Waldenström: Dieses indolente B-Zell-Lymphom zeichnet sich durch eine monoklonale Vermehrung von IgM-produzierenden Plasmazellen und Infiltration des Knochenmarks aus. Typischerweise kommt es zu einem Hyperviskositätssyndrom. Je nach Allgemeinzustand kommen verschiedene Therapieoptionen in Frage.
• AL-Amyloidose: Die Leichtketten-Amyloidose ist meist eine Folge von anderen monoklonalen Gammopathien, z.B. eines MGUS. Die Leichtketten lagern sich in diversen Organen ab und führen so unter anderem zu kardialen, hepatischen oder neurologischen Symptomen wie Dyspnoe, Aszites oder Polyneuropathie. Sie ist durch einen rapiden, schwerwiegenden Verlauf gekennzeichnet.
• Schwerkettenkrankheiten: Diese Gruppe von seltenen lymphoplasmozytischen Neoplasien ist definiert durch das Vorliegen von defekten Schwerketten und Fehlen der Leichtkette. Unterschieden wird zwischen Gamma-Schwerkettenkrankheit (Franklin-Syndrom), Alpha-Schwerkettenkrankheit (Eidelman-Seligmann-Syndrom) und der My-Schwerkettenkrankheit.
• Schnitzler-Syndrom: Diese seltene Erkrankung ist charakterisiert durch eine Kombination aus chronischer Urtikaria, monoklonaler IgM-Gammopathie und Arthralgien.
• Hyper-IgD-Syndrom: Dieses genetisch bedingte, autoinflammatorische Erkrankung zeigt sich mit Fieberschüben, die im Kindesalter beginnen, und gastrointestinalen Symptomen.
• Pyoderma gangraenosum: Selten kann es bei dieser gangränösen Hauterkrankung zur monoklonalen Gammopathie kommen. Leitsymptom sind sterile Ulzera.

6 Therapie

Die Therapie richtet sich nach der Grunderkrankung. Das Spektrum reicht von watchful waiting bis hin zur Chemotherapie und allogener Stammzelltransplantation.