Midostaurin

Synonym: PK 412
Handelsname: Rydapt^®

1 Definition

Midostaurin ist ein antineoplastischer Arzneistoff aus der Klasse der Tyrosinkinaseinhibitoren, der zu den FLT3-Inhibitoren zählt. Er wird u.a. zur Therapie der akuten myeloischen Leukämie (AML), des myelodysplastischen Syndroms (MDS) und der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose eingesetzt.

2 Chemie

Midostaurin ist ein halbsynthetisches Derivat des Alkaloids Staurosporin. Seine Summenformel lautet C₃₅H₃₀N₄O₄.

3 Wirkmechanismus

Midostaurin ist ein Multikinase-Inhibitor, der verschiedene Tyrosinkinasen hemmt, darunter FLT3, KIT, PDGFR und VEGFR2. Durch die Inaktivierung von FLT3 hemmt Midostaurin FLT3-abhängige Signalwege und induziert dadurch eine Wachstumshemmung bzw. Apoptose von Leukämiezellen, bei denen FLT3 durch Mutationen (z.B. FLT3-ITD) konstitutiv aktiviert ist. Die Wirkung auf andere Tyrosinkinasen ist analog.

In Kombination mit Zytostatika (z.B. Cytarabin, Doxorubicin, Idarubicin oder Daunorubicin) führt Midostaurin zu einer synergistischen Wachstumshemmung bei FLT3-ITD-exprimierenden AML-Zelllinien.

4 Pharmakokinetik

Die absolute Bioverfügbarkeit von Midostaurin nach oraler Einnahme ist nicht bekannt. Der Arzneistoff wird in der Leber von CYP3A4 über oxidative Wege abgebaut und überwiegend (ca. 78%) mit der Fäzes ausgeschieden. Nur 4% der Dosis werden im Urin gefunden.

5 Indikationen

• Erwachsene mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die eine FLT3-Mutation aufweisen, in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie mit Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion und mit einer Hochdosis-Chemotherapie mit Cytarabin zur Konsolidierung und anschließend als Rydapt-Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei Patienten in kompletter Remission^[1]
• Monotherapie erwachsener Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL)^[1]

6 Darreichungsform

Midostaurin liegt in Form von Weichkapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 25 mg vor.

7 Dosierung

Die empfohlene Dosis von Midostaurin beträgt 50 mg oral zweimal täglich in einem Abstand von 12 Stunden. Die Einnahme sollte zusammen mit den Mahlzeiten erfolgen.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

8 Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen treten unter Midostaurin häufig (≥ 1/100, < 1/10) oder sehr häufig (≥ 1/10) auf:

• Infektionen: Harnwegsinfektion, Oberer Atemwegsinfekt, Bronchitis, Sepsisoraler Herpes, Zystitis, Sinusitis, Erysipel, Herpes zoster
• Blut und Lymphsystem: Febrile Neutropenie
• Immunsystem: Überempfindlichkeit
• Nervensystem: Kopfschmerzen, Schwindel, Aufmerksamkeitsstörung, Tremor
• Hörorgan: Vertigo
• Gefäßsystem: Hypotonie, Hämatom
• Atemwege: Dyspnoe, Husten, Pleuraerguss, Epistaxis, Schmerzen im Oropharynx
• Gastrointestinaltrakt: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Dyspepsie, Gastrointestinale Blutung
• Allgemeine Beschwerden: Ödeme, Fatigue, Pyrexie, Asthenie, Schüttelfrost
• Laborwerte: Hyperglykämie, Lymphozyten↓, neutrophile Granulozyten↓, Bilirubin↑, Lipase↑, AST↑, ALT↑, Amylase↑

9 Wechselwirkungen

Midostaurin wird in der Leber hauptsächlich durch CYP3A4 abgebaut. Starke CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren können daher die Midostaurin-Konzentrationen in einen subtherapeutischen Bereich senken bzw. in einen potentiell toxischen Bereich steigern.

In-vivo-Studien, welche die Induktion und Hemmung von Enzymen und Transportern durch Midostaurin und seine aktiven Metaboliten untersuchen, liegen nicht vor.

10 Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Schwangerschaft, Stillzeit
• Gleichzeitige Einnahme von potenten CYP3A4-Induktoren, z.B. Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Enzalutamid oder Phenytoin

11 Nutzenbewertung

Midostaurin ist als Orphan Drug zugelassen. Der medizinische Zusatznutzen ist damit durch die Zulassung belegt.

12 Kosten

Die Jahrestherapiekosten sind von der Indikation abhängig. Sie betragen bei AML rund 10.000 € pro Behandlungszyklus, bei der Mastozytose rund 530.000 €.^[2]

13 Quellen

1. ↑ ^{1,0 1,1} Fachinformation Rydapt EMA/471783/2017, abgerufen am 4.2.2019
2. ↑ Midostaurin (akute myeloische Leukämie) - Bewertung gemäß §35a Abs. 1 Satz 11 SGB V, abgerufen am 4.2.2019