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Bcl-Protein

Synonyme: Bcl-2-Protein, B-cell-lymphoma-Protein
Englisch: Bcl protein

1 Definition

Bcl-Proteine sind eine Familie von Regulatorproteinen für die Apoptose. Bcl steht für "B-cell lymphoma". Der wichtigste Vertreter der Bcl-Proteine ist das Protein Bcl-2.

2 Funktion

Die Proteine der Bcl-Familie spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation der Apoptose. Die Apoptose kann extrinsisch über die Rezeptoren der TNF-Familie oder intrinsisch über die Freisetzung von Cytochrom c aus dem Intermembranraum der Mitochondrien ausgelöst werden.

Die Bcl-Proteine regulieren die intrinsische Apoptoseeinleitung. Dies tun sie über die Steuerung des Membranpotentials der Mitochondrien und die Integrität der Mitochondrienmembran. Dabei können die Vertreter der Bcl-Familie in zwei Gruppen eingeteilt werden: apoptose-hemmende und apoptose-fördernde Proteine.

2.1 Anti-apoptotische Proteine

Die Hauptvertreter sind Bcl-2 und Bcl-xL. Überexprimiert können sie durch die Suppression der Apoptose zur Entstehung von Krebs beitragen. Sie sind daher Protoonkogene. Beide sind integrale Membranproteine in der äußeren Mitochondrienmembran und wirken anti-apoptotisch durch die Stabilisation des Membranpotentials des Mitochondriums.

Auch über die Inhibition des NF-kB-Inhibitors und damit die Aktivierung von NF-kB wirken diese Proteine anti-apoptotisch: NF-kB induziert als Transkriptionsfaktor die Expression von apoptose-supprimierenden Faktoren. Auf diesem Weg stimulieren die anti-apoptotischen Proteine auch ihre eigene Expression.

2.2 Pro-apoptotische Proteine

Wichtige pro-apoptotische Proteine sind Bax, Bak, Bok und Bad.

Bax ist der Co-Faktor des Tumorsuppressors p53, der bei DNA-Schädigung einen Mitose-Arrest auslöst und bei größerer bzw. langanhaltender Schädigung die Apoptoseeinleitung induziert.

Unter normalen Bedingungen liegt Bax frei im Zytosol vor, auf einen Apoptosestimulus hin bilden die Bax-Proteine Homodimere und werden in das Mitochondrium transloziert.

Bak sitzt in der äußeren Mitochondrienmembran. Der zugrundeliegende Mechanismus ihrer apoptose-fördernden Wirkung ist noch nicht ausreichend geklärt, vermutet wird aber folgender Mechanismus: Bekannt ist, dass pro-apoptotische Proteine Poren bilden können. Darüber könnte Cytochrom c freigesetzt werden und auch Ionen könnten über diese Poren ein- und ausströmen.

Bad steht für „Bcl-2 antagonist of cell death“: Bad fördert die Apoptose, indem es an Bcl-2 bindet und dieses blockiert.

Diverse Signalwege regulieren wiederum die Expression und Aktivität der Bcl-Proteine: So können zum Beispiel Caspasen (Enzyme, die die Vorgänge bei der Apoptose katalysieren) pro-apoptotische Proteine aktivieren und anti-apoptotische inhibieren. Auf diese Weise wird die Apoptose verstärkt.

Über den PI3K/Akt-Signalweg hingegen wird die Apoptose supprimiert: Bax und Bad werden durch Akt inhibiert. Das Schickal der Zelle wird über das Gleichgewicht aus pro- und anti-apoptotischen Proteinen bestimmt.

3 Klinik

Das anti-apoptotische Protein Bcl-2 ist bei vielen Krebserkrankungen überexprimiert. Zu diesen gehören u.a. das Melanom, der Brust-, Prostata- und Lungenkrebs sowie Lymphome und Leukämien. Eine Translokation des Bcl-2-Gens führt zu einer verstärkten Bcl-2-Expression und somit zu einem verminderten Ansprechen der betroffenen Zellen auf Apoptose-Stimuli.

Diese Mutation alleine ist nicht ausreichend, um Krebs auszulösen - sie trägt allerdings wesentlich dazu bei. Zugleich bedeutet sie eine schlechtere Prognose der Patienten in Hinblick auf deren Ansprechen auf die Chemotherapie: Zytostatika wirken über den Mitose-Arrest oder die Apoptose der Zielzelle. Wenn nun die Einleitung der Apoptose durch den schützenden Effekt von Bcl-2 erschwert ist, werden die Zellen unempfindlich gegenüber der Wirkung der Zytostatika. Die Überexpression von Bcl-2 trägt somit zur Zytostatikaresistenz bei.

Bcl-2 ist pharmakologisch ein Angriffspunkt der Bcl-2-Hemmer.

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Fachgebiete: Onkologie

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