Somatische Hypermutation
Definition
Die somatische Hypermutation, kurz SHM, beschreibt einen genetischen Differenzierungsvorgang, der eine zentrale Rolle bei der adaptiven Immunantwort spielt. Dabei kommt es zu zahlreichen Mutationen in den Genen, welche die hypervariablen Regionen der Antikörper kodieren. Ziel dieser aktiv induzierten Genveränderungen ist die Erhöhung der Bindungsaffinität der Antikörper für die entsprechenden Antigene.
Hintergrund
Die somatische Hypermutation tritt in erster Linie in den DNA-Abschnitten für die Complementarity-determining Regions (CDRs) auf, welche die Antigenaffinität eines Antikörpers bestimmen. Dadurch vergrößert sich die verfügbare Codebibliothek für die Produktion von Immunglobulinen, die bereits durch den Prozess der V(D)J-Rekombination deutlich erweitert wurde. Die Mutationsrate ist bei der SHM um den Faktor 105 bis 106 höher als die normale Mutationsrate des Genoms.
Die SHM tritt nur in bestimmten Immunzellen eines Individuums auf. Im Gegensatz zu Keimbahnmutationen werden die genetischen Veränderungen daher nicht an die Nachkommen weitergegeben.
Da die Mutationsvorgänge nicht präzise auf die relevanten Genabschnitte eingegrenzt werden können, wird die SHM mit der malignen Transformation von B-Zellen und damit mit der Entstehung von B-Zell-Lymphomen in Verbindung gebracht.
Ablauf
Auf biochemischer Ebene wird die SHM der Modellvorstellung nach durch die Desaminierung von Cytosin zu Uracil angestoßen. Diese Reaktion wird durch die aktivierungsinduzierte Cytidin-Desaminase (AID) katalysiert. Als direkte Folge kommt es zu einem Uracil:Guanin-Mismatch. Da Uracil-Residuen in der normalen DNA nicht vorkommen, wird die entsprechende Stelle durch eine Basen-Exzisionsreparatur entfernt. Ausführendes Enzym ist die Uracil-DNA-Glycosylase. Die entstandene Lücke wird durch DNA-Polymerasen ausgefüllt. Dabei kommt es zu Reparaturfehlern, welche mehr oder minder zufällige Mutationen erzeugen. Das häufigste Resultat der somatischen Hypermutation sind Punktmutationen – Insertionen und Deletionen treten seltener auf.
Im Zuge der Affinitätsreifung werden in den Lymphfollikeln die Immunzellen selektiert, deren genetische Differenzierung eine starke Antigen-Antikörper-Reaktion erzeugt. Zellen, die keine ausreichende Affinität für das präsentierte Antigen besitzen, werden in die Apoptose geschickt.