Replikativer Stress
Englisch: replicative stress, replication stress
Definition
Replikativer Stress bezeichnet die Verlangsamung oder Blockade der Replikationsgabel während der DNA-Synthese. Da replikativer Stress stark infolge onkogen aktivierter Proliferation auftritt, spielt er eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung.
Hintergrund
Die DNA-Replikation ist ein komplexer, hochkoordinierter Prozess. Für die DNA-Synthese müssen tausende Replikationsursprünge gleichzeitig gestartet werden. Störungen im Gleichgewicht der Faktoren oder eine Modifikation der DNA stellen ein Hindernis für das Replisom dar und können zur Blockade der Replikationsgabel führen.[1]
Ursachen
- DNA-Schäden
- Einbau von Ribonukleotiden
- Sekundärstruktur der DNA
- DNA-Quervernetzung
- Ungenügend Replikationsfaktoren
- Konflikt mit paralleler Translation
- Deregulierte Replikationsinitiation
Folgen
Eine Blockade der Replikationsgabel führt zu anhaltenden einzelsträngigen Bereichen, wodurch eine Signalkaskade ausgelöst wird. Das Protein RPA bindet mit hoher Affinität an DNA-Einzelstränge und schützt sie vor weiteren Modifikationen. Die Signalkinase ATR bindet über ATRIP an RPA und vermittelt einen Stopp des Zellzyklus.
Durch verschiedene DNA-Reparaturmechanismen oder Transläsionssynthese kann die Blockade aufgehoben werden. Eine blockierte Replikationsgabel kann auch zu einem Doppelstrangbruch der DNA führen. Dies kann durch zelluläre Mechanismen geschehen, um unauflösbare Blockaden zu umgehen oder durch Endonukleasen, welche die einzelsträngigen Bereiche angreifen können. Nach Beseitigung der Beschädigung muss die Replikationsgabel neu gestartet werden.[2]
Replikativer Stress in der Tumorentstehung
Replikativer Stress ist ein Kennzeichen von Krebs (Englisch: "Hallmark of cancer"). Eine Überexpression von Onkogenen wie MYC kann zu einer deregulierten Replikation führen. Die Replikation wird initiiert, obwohl nicht ausreichend Cofaktoren und DNA-Nukleotide vorhanden sind. Dies führt zu einem erhöhten Auftreten von blockierten Replikationsgabeln. Können diese nicht aufgelöst werden, kommt es zum Zusammenbruch (Englisch: "collapse") der Replikationsgabel und Dissoziation des gesamten Replisoms. Daraus entstehende Doppelstrangbrüche können fehlerhaft repariert werden und führen zu genomischer Instabilität, wodurch die Entartung der Zelle vorrangetrieben wird.[3]
siehe auch: DNA Damage Response, ATR
Quellen
- ↑ Macheret, M. & Halazonetis, T. D. DNA replication stress as a hallmark of cancer. Annu Rev Pathol 10, 425-448, doi:10.1146/annurev-pathol-012414-040424 (2015).
- ↑ Zeman, Michelle K., and Karlene A. Cimprich. “Causes and Consequences of Replication Stress.” Nature cell biology 16.1 (2014): 2–9. PMC. Web. 22 Feb. 2018.
- ↑ Macheret, M. & Halazonetis, T. D. DNA replication stress as a hallmark of cancer. Annu Rev Pathol 10, 425-448, doi:10.1146/annurev-pathol-012414-040424 (2015).