Fanconi-Anämie-Pathway
Synonyme: Fanconi-Pathway, Fanconi anemia/BRCA pathway
Englisch: fanconi anemia pathway
Definition
Der Fanconi-Anämie-Pathway, kurz FA-Pathway, ist ein Mechanismus der DNA-Reparatur zur Auflösung von Interstrand Crosslinks (ICLs). Er ist einer der komplexesten Reparaturmechanismen der Zelle, da er Charakteristiken der homologen Rekombination, Nukleotid-Exzisionsreparatur und Transläsionssynthese aufweist.
Biologischer Hintergrund
ICLs sind Quervernetzungen der DNA, die von der Zelle nur mit großem Aufwand behoben werden können. Sie stellen ein Hindernis für die Replikation und Transkription dar.
Mechanismus
Übersicht
Der Mechanismus lässt sich in folgende Unterschritte gliedern:
- Erkennung des DNA-Schadens
- Trennung der quervernetzten Stränge durch Einschnitt und Entfernung eines Segmentes aus einem Strang
- Ergänzung des anderen Stranges durch die Transläsionssynthese
- Reparatur des lückenhaften Stranges durch homologe Rekombination
Schadenserkennung
Der FA-Pathway kann nur verwendet werden, wenn zwei Replikationsgabeln aufeinandertreffen. Die DNA-Polymerasen kommen ca. 20-40 Nukleotide vor der Quervernetzung zum Stehen, da die Helikasen die Stränge nicht mehr voneinander trennen können. Die gesamte Replikationsgabel kommt dadurch zum Erliegen.[1]
Der initiale Schritt des FA-Pathway ist die Bildung eines Reparatur-Core-Komplexes, der aus den Proteinen FANCA, FANCB, FANCC, FANCE, FANCF, FANCG, FANCL und FANCM besteht. FANCM ist für die Erkennung des Schadens und die Rekrutierung des Core-Komplexes verantwortlich. Er bildet ein Gerüst für die Bindung der anderen Faktoren.
Einschnitt der DNA
Das Heterodimer FANCD2-I (bestehend aus FANCD2 und FANCI) kontrolliert die Rekrutierung mehrerer Nukleasen an die beschädigte Stelle. Darunter ist der strukturspezifische ERCC1-XPF-Komplex, der auch in der Nukleotid-Exzisionsreparatur vorkommt. Dieser schneidet nun einen der Stränge ein, wodurch diese getrennt werden (Englisch: "unhooking").
Transläsionssynthese
Unspezifische DNA-Polymerasen der Transläsionsynthese setzen nun am nicht-eingeschnittenen Strang die DNA-Synthese fort. Der Einsatz dieser Polymerasen ist notwendig, da dieser Strang noch immer ein modifiziertes Nukleotid trägt, das die replikativen DNA-Polymerasen behindern würde. Durch ihren Einsatz kann es aber zu Punktmutationen kommen, da sie teils zufällige Nukleotide einsetzen. Das Ergebnis ist ein vollständiger DNA-Doppelstrang, der nun als Vorlage für den eingeschnittenen Strang dient.
Homologe Rekombination
Der eingeschnittene Strang wird mittels homologer Rekombination vervollständigt. Es kommt zur Ausbildung eines Komplexes aus PALB2 und BRCA2, wodurch RAD51 die einzelsträngigen DNA Bereiche vollständig bedeckt. RAD51 vermittelt nun die Strang-Invasion des bereits vervollständigten Doppelstranges. Die fehlenden Bereiche werden anschließend ergänzt.[2]
Klinische Bedeutung
Die Fanconi-Anämie entsteht aus Mutationen in den FANC-Genen, woraus eine erhöhte genetische Instabilität resultiert. Mehr als 60% aller Betroffenen haben Mutationen im FANCA-Gen. Merkmal der Fanconi-Anämie ist Hypersensitivität auf DNA-Crosslinker, wie Mitomycin C oder Cisplatin. Es ergibt sich ein sehr heterogenes klinisches Bild, das u.a. durch Knochenmarksdepression, Schäden am Skelett und die Entwicklung von malignen Tumoren gekennzeichnet ist.[3]
Quellen
- ↑ Raschle, M. et al. DNA repair. Proteomics reveals dynamic assembly of repair complexes during bypass of DNA cross-links. Science 348, 1253671, doi:10.1126/science.1253671 (2015).
- ↑ Ceccaldi, R., Sarangi, P. & D'Andrea, A. D. The Fanconi anaemia pathway: new players and new functions. Nat Rev Mol Cell Biol 17, 337-349, doi:10.1038/nrm.2016.48 (2016).
- ↑ Moldovan, G. L. & D'Andrea, A. D. How the fanconi anemia pathway guards the genome. Annu Rev Genet 43, 223-249, doi:10.1146/annurev-genet-102108-134222 (2009).