Entrectinib
Synonyme: RXDX-101, NMS-E628
Handelsname: Rozlytrek®
Englisch: entrectinib
Definition
Entrectinib ist ein Arzneistoff mit antineoplastischer Aktivität aus der Gruppe der Tyrosinkinaseinhibitoren, der zu den TRK-Inhibitoren, aber auch zu den Multikinase-Inhibitoren gezählt werden kann. Er hemmt selektiv die Tropomyosinrezeptorkinasen TrkA, TrkB und TrkC sowie ROS1 und ALK.
Chemie
Die Summenformel von Entrectinib ist C31H34F2N6O2. Das Molekulargewicht beträgt 560,64 g/mol.
Wirkmechanismus
Entrectinib bindet selektiv an Tropomyosinrezeptorkinasen (Trk) und blockiert deren Aktivierung. Dadurch werden die intrazellulären Signalkaskaden von Krebszellen, die ein NTRK-Fusionsgen besitzen und konstitutiv aktive TRK-Proteine exprimieren, gestört. Dies führt letztlich zu einer Apoptose der Krebszellen und damit zu einer Hemmung des Tumorwachstums.
Voraussetzungen
Voraussetzung für die Behandlung mit Entrectinib ist eine Tumorprofilanalyse mit Identifikation und Analyse der vorliegenden Mutationen und ihrer Auswirkungen. Dazu wird eine Biopsie des Tumors entnommen und das Tumorgenom sequenziert (Next-Generation-Sequencing).
Pharmakokinetik
Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC50) vom Entrectinib für die verschiedenen Tyrosinkinasen ist in der folgenden Tabelle angegeben:
| TK | IC50 [nm] |
|---|---|
| TrkA | 1,7 |
| TrkB | 0,1 |
| TrkC | 0,1 |
| ROS1 | 0,2 |
| ALK | 1,6 |
Indikationen
Entrectinib wird als Monotherapie bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren zur Behandlung von soliden Tumoren mit NTRK-Fusionsgen eingesetzt
- bei denen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt oder eine Erkrankung, bei der eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt
- die bisher keinen NTRK-Inhibitor erhalten haben
- für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen
Weiterhin wird Entrectinib als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit ROS1-positivem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) angewendet.
Klinische Wirkung
Entrectinib wurde in einer Basket-Studie an 54 erfolglos anbehandelten Patienten getestet, bei denen ein NTRK-Fusionsgen nachgewiesen werden konnte. Die Patienten litten an 10 verschiedenen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten malignen Tumorentitäten - u.a. NSCLC, mCRC, Speicheldrüsenkrebs und Astrozytom - mit mindestens 19 verschiedenen Histologien.
Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate der Behandlung, die 57,4 % betrug. Nach einem medianen Follow-up von 12,9 Monaten lag das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei 11,2 Monaten. Der Median des Gesamtüberlebens (OS) betrug 20,9 Monate.
Nebenwirkungen
Unter Entrectinib kann es u.a. zu folgenden Nebenwirkungen kommen:[1]
Entwicklung
Entrectinib wurde vom amerikanischen Biotech-Unternehmen Ignyta Pharmaceuticals entwickelt, das 2018 für 1,7 Mrd. US$ von Roche übernommen wurde.
Zulassung
Die Zulassung erfolgte am 18. Juni 2019 zuerst in Japan, später im gleichen Jahr auch in den USA. Von der EMA wurde der Wirkstoff im Jahr 2020 zugelassen. Hersteller ist Roche.
Nutzenbewertung
Nach Einschätzung des G-BA ist ein Zusatznutzen von Entrectinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei soliden Tumoren und beim NSCLC nicht belegt.[2][3]
Kosten
Die Jahrestherapiekosten für eine Behandlung mit Entrectinib betragen zwischen 74.000 und 111.700 €.[2][3]
Quellen
- ↑ Dazhi Liu, Michael Offin, Stephen Harnicar, Bob T Li, and Alexander Drilon: Entrectinib: an orally available, selective tyrosine kinase inhibitor for the treatment of NTRK, ROS1, and ALK fusion-positive solid tumors Ther Clin Risk Manag. 2018; 14: 1247–1252. Published online 2018 Jul 20. doi: [10.2147/TCRM.S147381] PMCID: PMC6055893 PMID: 30050303
- ↑ 2,0 2,1 Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Entrectinib (ROS1-positives, fortgeschrittenes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom) vom 18. Februar 2021, abgerufen am 16.4.2021
- ↑ 3,0 3,1 Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Entrectinib (solide Tumore; Histologie- unabhängig) vom 18. Februar 2021, abgerufen am 16.4.2021