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Serin-Proteinkinase ATM

(Weitergeleitet von ATM-Kinase)

Synonyme: Ataxia Telangiectasia Mutated, ATM Serin/Threonin-Kinase, ATM-Kinase

1 Definition

Die Serin-Proteinkinase ATM, ATM für "Ataxia Telangiectasia Mutated", ist ein Enzym, das als Signal-Transducer für DNA-Schäden dient, insbesondere für Doppelstrangbrüche. Durch die Fähigkeit zahlreiche Tumorsuppressoren, Zellzyklusproteine und DNA-Reparaturproteine zu aktivieren, gilt ATM als zentraler Regulator der zellulären Antwort auf DNA-Schäden.

2 Genetik

Der genetische Code für ATM befindet sich auf Chromosom 11 an Genlokus q22.3. ATM besteht aus 69 Exons. ATM gehört zur PI3/PI4-Kinasen Familie und ist eng verwandt mit der Kinase ATR, die ebenfalls durch DNA-Schäden aktiviert wird.

3 Struktur

ATM besteht aus 3.056 Aminosäuren und vier verschiedenen Domänen. Die Kinasendomäne befindet sich am C-terminalen Ende. Vier wichtigen Serine (S367, S1893, S1981, S2996) können autophosphoryliert werden und führen zur Aktivierung von ATM. ATM liegt in der Zelle meist als Dimer vor, kann aber nur als Monomer an DNA-Schäden binden.[1]

4 Funktion

4.1 Doppelstrangbrüche

Nach einem Doppelstrangbruch bindet der MRN-Komplex innerhalb weniger Sekunden direkt an die offenen Strangenden. ATM kann an diesem Komplex binden und wird durch Autophosphorylierung aktiviert. Um die Rekrutierung der Reparaturproteine zu koordinieren, muss ATM das Heterodimer RNF20/RNF40 phosphorylieren. Hierdurch wird die Reparatur des Strangbruchs durch Nicht-homologe Endverknüpfung oder homologe Rekombination initiiert. Zusätzlich kommt es zum massiven Einbau der Histonvariante γ-H2ax, die durch Fluoreszenzmikroskopie detektiert werden kann.[2]

4.2 Zellzyklus

Zellen, die während der G1-Phase einen Doppelstrangbruch erleben, müssen daran gehindert werden in die Mitose einzutreten. Die Aktivierung von ATM führt zur Stabilisierung und Akkumulation von p53, CHK1 und CHK2, die den Zellzyklus durch Inhibition der Cyclin-abhängigen Kinasen anhalten. Zellen, die sich bereits in der Mitose befinden, können in der S-Phase oder am G2/M-Übergang fixiert werden.

4.3 Apoptose

Massive Beschädigungen führen zur konstanten Aktivierung von p53 durch ATM und CHK2. Dies leitet die Apoptose der Zelle ein. Alternativ kann die Zelle auch in Seneszenz gehen.

5 Mutationen

Mutationen im Gen für ATM sind mit erhöhter genetischer Instabilität und Krebsdisposition assoziiert.[3] Außerdem kann es zu neurodegenerativen Entwicklungsstörungen kommen. Am bekanntesten ist das Louis-Bar-Syndrom.[4] ATM-Mutationen konnten u.a. in folgenden Krebsarten nachgewiesen werden:

6 Quellen

  1. Maréchal, Alexandre, and Lee Zou. “DNA Damage Sensing by the ATM and ATR Kinases.” Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5.9 (2013): a012716. PMC. Web. 1 Feb. 2018.
  2. Stracker, Travis H. et al. “The ATM Signaling Network in Development and Disease.” Frontiers in Genetics 4 (2013): 37. PMC. Web. 1 Feb. 2018.
  3. Stracker, Travis H. et al. “The ATM Signaling Network in Development and Disease.” Frontiers in Genetics 4 (2013): 37. PMC. Web. 1 Feb. 2018.
  4. Cavaciuti, E., Laugé, A., Janin, N., Ossian, K., Hall, J., Stoppa-Lyonnet, D. and Andrieu, N. (2005), Cancer risk according to type and location of ATM mutation in ataxia-telangiectasia families. Genes Chromosom. Cancer, 42: 1–9. doi:10.1002/gcc.20101

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